藥物毒代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則doc-資料下載頁
2025-07-15 06:12本頁面
【正文】 暴露量與毒性靶器官的暴露量之間的關(guān)系，利用這種關(guān)系來間接反映全身暴露量與毒性之間的關(guān)系。注釋2 ：關(guān)于中藥的適用性，可參考相關(guān)非臨床安全性評價的技術(shù)指導(dǎo)原則和非臨床藥代研究技術(shù)指導(dǎo)原則，在此不再闡述。生物制品中的大分子治療用蛋白、抗體等通常需要進(jìn)行毒代動力學(xué)研究，可參考該指導(dǎo)原則。注釋3：毒代動力學(xué)研究中的動物試驗和樣品分析工作有的是在非臨床研究機(jī)構(gòu)中完成；也有的是在非臨床研究機(jī)構(gòu)中完成動物給藥和采樣，而在生物分析試驗室中完成樣品分析和數(shù)據(jù)處理。無論何種情況，毒代動力學(xué)研究的樣品分析和數(shù)據(jù)處理工作除需遵守《藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的技術(shù)要求外，還需嚴(yán)格遵循GLP。注釋4： 毒性試驗最好采用伴隨的動物暴露量數(shù)據(jù)來解釋毒性反應(yīng)、種屬差異、預(yù)測人體毒性等。但是，當(dāng)毒代動力學(xué)研究的樣品收集可能會影響毒性試驗結(jié)果時，需考慮采用衛(wèi)星組動物研究。注釋5：毒性試驗中應(yīng)采用合適的動物數(shù)和劑量組數(shù)對全身暴露量進(jìn)行估計。一般情況下，建議受試物的每個劑量組至少每性別4只動物。若有證據(jù)提示受試物在性別間有明顯毒性差異，試驗中可選擇敏感性別的動物。 注釋6：為了更好地用“受試物體內(nèi)暴露”在“給藥劑量”與“受試物毒性”之間搭建橋梁，在討論毒代動力學(xué)結(jié)果時，應(yīng)了解：受試物的毒性反應(yīng)是因其藥效作用隨劑量升高而產(chǎn)生的，還是來自與藥效作用機(jī)制不同的其他機(jī)制；受試物的毒性反應(yīng)是來自受試物化合物本身，還是來自其代謝物；血漿蛋白結(jié)合與受試物毒性反應(yīng)的關(guān)系；受試物的血藥濃度與其在產(chǎn)生毒性反應(yīng)的臟器中濃度之間的關(guān)聯(lián)性等。注釋7： 測定組織中受試物暴露量的可能情況有：長半衰期受試物；不完全清除；出現(xiàn)非預(yù)期的毒性靶器官等。注釋8：監(jiān)測（monitor）是指在給藥間期內(nèi)采血1~3時間點(diǎn)，用以估算C(time)或Cmax，常在給藥開始和結(jié)束時取樣，單劑量毒性給藥試驗或較短期的重復(fù)給藥毒性試驗可考慮開展暴露量監(jiān)測。特征（profile）是指在給藥間期采血樣4~8時間點(diǎn)，用以估算Cmax和/或C(time)和AUC。注釋9：當(dāng)毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明受試物的吸收特性限制了原型受試物化合物和/或代謝物暴露，且無其他劑量限制因素存在時，該化合物能達(dá)到最大暴露的最低劑量將被認(rèn)為是可采用的最高劑量。當(dāng)增加劑量導(dǎo)致非線性動力學(xué)時，應(yīng)特別注意其與毒性研究中毒性反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，非線性動力學(xué)并不意味著劑量不可以遞增，也不意味著不會有新毒性反應(yīng)出現(xiàn)?！?62 —
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