藥物毒代動力學研究指導原則doc(編輯修改稿)
2024-08-11 06:12 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 需有代表性。由于動力學參數(shù)多存在個體差異，且毒代動力學資料多來源于小樣本的動物，因此通常難以進行高精度的統(tǒng)計學處理。統(tǒng)計分析時應注意求算平均值或中位數(shù)并評估變異情況。某些情況下，個體動物的數(shù)據(jù)比經(jīng)整理、統(tǒng)計分析過的成組數(shù)據(jù)更為重要。如果進行了數(shù)據(jù)轉換（如對數(shù)轉換），應提供理由。在評估連續(xù)給藥是否引起體內(nèi)蓄積時，不僅要觀察是否出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象，還要結合受試物半衰期長短、受試物暴露對關鍵代謝酶或轉運體的影響等方面進行分析，并注意種屬差異。（七）報告完整的毒代動力學資料應包括對毒代動力學研究結果的自身評價和對毒性反應的相關解釋，并報告分析方法，說明分析中所選生物基質和分析物的理由。毒代動力學的結果分析中，應比較分析受試物和/或其代謝物的藥效、毒性、藥代和臨床擬定用藥的暴露量，采用暴露量來評估受試物的安全范圍。四、毒代動力學在不同毒性試驗中的應用毒代動力學研究在不同毒性試驗中的內(nèi)容，如暴露監(jiān)測和特征描述的頻度，可根據(jù)研究需要有所增減。不同毒性試驗的毒代動力學研究考慮如下：（一）單次給藥毒性試驗單次給藥毒性試驗的毒代動力學研究結果有助于評價和預測劑型選擇和給藥后暴露速率和持續(xù)時間，也有助于后續(xù)研究中選擇合適劑量水平。（二）重復給藥毒性試驗毒代動力學研究內(nèi)容一般應納入重復給藥毒性試驗設計中，它包括首次給藥到給藥結束全過程的定期暴露監(jiān)測和特征研究。后續(xù)毒性試驗所采用的方案可依據(jù)前期試驗的毒代研究結果修訂或調(diào)整。當早期毒性試驗出現(xiàn)難以解釋的毒性問題時，可能需要延長或縮短對該受試物的毒性監(jiān)測和特征研究的時間，或修訂研究內(nèi)容。（三）遺傳毒性試驗當體內(nèi)遺傳毒性試驗結果為陰性時，需結合暴露量數(shù)據(jù)來評估遺傳毒性風險，尤其是當體外試驗顯示為明確的陽性結果或未進行體外哺乳動物細胞試驗時。體內(nèi)暴露的評估應采用與遺傳毒性試驗相同的動物種屬、品系和給藥途徑，在最高劑量或其他相關劑量中進行。體內(nèi)暴露可通過試驗中所顯示的體內(nèi)細胞毒性（如微核試驗中所檢測組織的未成熟紅細胞占紅細胞總數(shù)的比例發(fā)生顯著變化）或暴露情況（測定血液或血漿中的受試物和/或其代謝物的暴露，或直接測定靶組織中的受試物和/或其代謝物的暴露）來證明。若體外遺傳毒性試驗結果為陰性，可采用上述方法或者為其他目的進行的嚙類齒動物藥代/毒代試驗結果，結合體內(nèi)暴露進行評估。（四）生殖毒性試驗生殖毒性毒代動力學研究主要目的在于分析生殖毒性試驗的結果，有助于確定生殖毒性試驗中
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