藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則doc(編輯修改稿)
2025-08-11 06:12 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 需有代表性。由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)多存在個(gè)體差異，且毒代動(dòng)力學(xué)資料多來源于小樣本的動(dòng)物，因此通常難以進(jìn)行高精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)注意求算平均值或中位數(shù)并評(píng)估變異情況。某些情況下，個(gè)體動(dòng)物的數(shù)據(jù)比經(jīng)整理、統(tǒng)計(jì)分析過的成組數(shù)據(jù)更為重要。如果進(jìn)行了數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換（如對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換），應(yīng)提供理由。在評(píng)估連續(xù)給藥是否引起體內(nèi)蓄積時(shí)，不僅要觀察是否出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象，還要結(jié)合受試物半衰期長(zhǎng)短、受試物暴露對(duì)關(guān)鍵代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響等方面進(jìn)行分析，并注意種屬差異。（七）報(bào)告完整的毒代動(dòng)力學(xué)資料應(yīng)包括對(duì)毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果的自身評(píng)價(jià)和對(duì)毒性反應(yīng)的相關(guān)解釋，并報(bào)告分析方法，說明分析中所選生物基質(zhì)和分析物的理由。毒代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果分析中，應(yīng)比較分析受試物和/或其代謝物的藥效、毒性、藥代和臨床擬定用藥的暴露量，采用暴露量來評(píng)估受試物的安全范圍。四、毒代動(dòng)力學(xué)在不同毒性試驗(yàn)中的應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)研究在不同毒性試驗(yàn)中的內(nèi)容，如暴露監(jiān)測(cè)和特征描述的頻度，可根據(jù)研究需要有所增減。不同毒性試驗(yàn)的毒代動(dòng)力學(xué)研究考慮如下：（一）單次給藥毒性試驗(yàn)單次給藥毒性試驗(yàn)的毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)劑型選擇和給藥后暴露速率和持續(xù)時(shí)間，也有助于后續(xù)研究中選擇合適劑量水平。（二）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容一般應(yīng)納入重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，它包括首次給藥到給藥結(jié)束全過程的定期暴露監(jiān)測(cè)和特征研究。后續(xù)毒性試驗(yàn)所采用的方案可依據(jù)前期試驗(yàn)的毒代研究結(jié)果修訂或調(diào)整。當(dāng)早期毒性試驗(yàn)出現(xiàn)難以解釋的毒性問題時(shí)，可能需要延長(zhǎng)或縮短對(duì)該受試物的毒性監(jiān)測(cè)和特征研究的時(shí)間，或修訂研究?jī)?nèi)容。（三）遺傳毒性試驗(yàn)當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果為陰性時(shí)，需結(jié)合暴露量數(shù)據(jù)來評(píng)估遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)體外試驗(yàn)顯示為明確的陽性結(jié)果或未進(jìn)行體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)時(shí)。體內(nèi)暴露的評(píng)估應(yīng)采用與遺傳毒性試驗(yàn)相同的動(dòng)物種屬、品系和給藥途徑，在最高劑量或其他相關(guān)劑量中進(jìn)行。體內(nèi)暴露可通過試驗(yàn)中所顯示的體內(nèi)細(xì)胞毒性（如微核試驗(yàn)中所檢測(cè)組織的未成熟紅細(xì)胞占紅細(xì)胞總數(shù)的比例發(fā)生顯著變化）或暴露情況（測(cè)定血液或血漿中的受試物和/或其代謝物的暴露，或直接測(cè)定靶組織中的受試物和/或其代謝物的暴露）來證明。若體外遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果為陰性，可采用上述方法或者為其他目的進(jìn)行的嚙類齒動(dòng)物藥代/毒代試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合體內(nèi)暴露進(jìn)行評(píng)估。（四）生殖毒性試驗(yàn)生殖毒性毒代動(dòng)力學(xué)研究主要目的在于分析生殖毒性試驗(yàn)的結(jié)果，有助于確定生殖毒性試驗(yàn)中
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