藥代動(dòng)力學(xué)論文(編輯修改稿)
2025-07-25 06:09 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 處理，用一個(gè)房室代表。在建立整體PBPK 模型時(shí)， 需要依據(jù)哺乳動(dòng)物一般的解剖學(xué)循環(huán)結(jié)構(gòu)。其中，最大的問題是選擇哪些組織（器官）、體液、系統(tǒng)作為模型的組成部分。在實(shí)際的建模過程中，主要包括以下幾個(gè)部分：（1）核心組織（器官）、體液，包括血液、肝臟（主要代謝器官）、腎臟（主要排泄器官）等，幾乎每一個(gè)PBPK 模型都會(huì)包括這些結(jié)構(gòu)。（2）與化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的組織，例如，其他消除該物質(zhì)的組織（如肺和腸）；染毒位置如皮膚（接觸）、肺（吸入）、腸（口服）；潛在可能發(fā)生反應(yīng)的位置等。（3）對(duì)于毒物平衡、儲(chǔ)存有影響的組織，如骨、脂肪、肌肉等。此外，為簡化模型，還可以把一些組織分組，根據(jù)血液是否充分灌注，分為充分灌注組織和非充分灌注組織等；或者分為核心組織，快速和慢速平衡組織。總之，要根據(jù)必要和簡化的原則，并且根據(jù)具體的化學(xué)物質(zhì)來選擇模型的基本組成。PBPK 模型的參數(shù)包括兩類：(1)生理參數(shù)，與化學(xué)物質(zhì)無關(guān)，基于生理結(jié)構(gòu)和過程，其主要參數(shù)包括體重、組織體積、心輸出量、組織灌注速率、分輸出量、肺泡通氣量。(2)生化參數(shù)，基于物質(zhì)在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特性，其主要參數(shù)包括吸收速率、一級(jí)/二級(jí)速率常數(shù)、米氏常數(shù)、最大代謝速率、組織擴(kuò)散系數(shù)、轉(zhuǎn)運(yùn)體活性參數(shù)。這類參數(shù)由實(shí)驗(yàn)獲得，包括體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)。通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，即給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通過不同途徑給藥，可以得到藥時(shí)曲線與相應(yīng)的參數(shù)等。而通過體外實(shí)驗(yàn)，如在體外系統(tǒng)（新鮮離體干細(xì)胞、微粒體、細(xì)胞液）進(jìn)行，得到的代謝常數(shù)經(jīng)過調(diào)整可以應(yīng)用于動(dòng)物整體的體內(nèi)環(huán)境。而傳統(tǒng)生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)僅可以通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)獲得。在確定了模型結(jié)構(gòu)和模型參數(shù)之后，對(duì)每個(gè)房室列出物質(zhì)守恒微分方程，即用流入該房室的動(dòng)脈血中該物質(zhì)的濃度和流出該房室的靜脈血中的濃度之差乘以該室的血流量，再加上該房室中該物質(zhì)的生成項(xiàng)和消除項(xiàng)，等于該房室內(nèi)該物質(zhì)的瞬時(shí)變化量。因此，一個(gè)模型就簡化為一個(gè)微分方程組，再利用計(jì)算軟件求解。常用計(jì)算軟件包括ACSL、Berkeley Madonna、Matlab等，其中，Matlab在當(dāng)前的PBPK 模型文獻(xiàn)中應(yīng)用最多，且已有文獻(xiàn)論述其在PBPK 模型中應(yīng)用的優(yōu)越性。模型建立之后，還需要根據(jù)目的對(duì)模型進(jìn)行靈敏度分析以及檢驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)構(gòu)是否需要簡化等。最后，要進(jìn)行模型驗(yàn)證，即用與建模所用藥物代謝動(dòng)力學(xué)資料不同的另外一套數(shù)據(jù)來檢驗(yàn)?zāi)Ｐ褪欠衲軌蚝芎玫仡A(yù)測(cè)同一物質(zhì)在不同實(shí)驗(yàn)條件下的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程。如果不能通過驗(yàn)證，則需要進(jìn)一步調(diào)整模型的結(jié)構(gòu)[6]。 復(fù)合生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)入環(huán)境的物質(zhì)大多數(shù)情況下不是以單一化學(xué)物質(zhì)的形式存在，而是以多種物質(zhì)共存的形式進(jìn)入人體或者動(dòng)物體。在體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)之間的相互作用可以產(chǎn)生低于幾種物質(zhì)單獨(dú)作用的毒性（拮抗作用），也可以大于各物質(zhì)單獨(dú)作用的毒性（協(xié)同作用）。因此,若明確多種物質(zhì)產(chǎn)生的復(fù)合毒性就需要對(duì)復(fù)合化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的相互作用進(jìn)行研究。當(dāng)前已經(jīng)有PBPK 模型對(duì)此進(jìn)行模擬計(jì)算，其中，兩種物質(zhì)的相互作用是最基礎(chǔ)的形式。將兩種物質(zhì)各自的PBPK 模型在發(fā)生相互作用的器官（多為肝臟）進(jìn)行耦合，建立兩套公式，一套描述各自發(fā)生的吸收、分布、代謝、排泄過程，另一套描述二者之間的相互作用，進(jìn)而得到復(fù)合的PBPK 模型。三種或者更多物質(zhì)的PBPK 模型也根據(jù)這個(gè)基本原理建立[7，8]。ElMasri 等[9]建立了復(fù)合PBPK 模型，研究了毒死蜱和對(duì)硫磷在大鼠體內(nèi)的毒理學(xué)相互作用，并且估計(jì)了聯(lián)合作用的閾值。Alan 等根據(jù)汞、砷、鎘、鉛對(duì)甲苯和苯代謝的影響，首先利用前人建立的重金屬和苯、甲苯的PBPK 模型得到各個(gè)物質(zhì)在肝臟中的濃度，再將獨(dú)立的模型在肝臟中進(jìn)行耦合，模擬預(yù)測(cè)同時(shí)存在不同物質(zhì)情況下肝臟中苯的濃度。但現(xiàn)有的復(fù)合污染的PBPK 模型都是描述已知相互作用機(jī)制的有機(jī)物或者重金屬和有機(jī)物的相互作用，還沒有完全由重金屬構(gòu)成的復(fù)合PBPK 模型。由于各個(gè)重金屬在體內(nèi)的代謝過程各不相同，半衰期相差很大，時(shí)間范圍從天（如砷）、月（如甲基汞）到數(shù)十年（如鉛、鎘），很難將其綜合到一個(gè)模型中考慮[10]。因此，重金屬的復(fù)合PBPK 模型成為相關(guān)研究中的一個(gè)難點(diǎn)。但有學(xué)者從組
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