創(chuàng)新藥物臨床試驗中臨床藥理學研究的一般考慮(完整版)
【正文】 煙和飲酒等）對暴露量（和/或效應）的影響；2）評價這些暴露量的變異對有效性或安全性的影響；3）根據(jù)我們所了解的暴露效應關(guān)系和變異情況，針對每個因素調(diào)整劑量和給藥方案。 每個分析批都要新建標準曲線，并合理穿插質(zhì)控樣品。 劑量暴露量效應關(guān)系是確定藥物安全性和有效性的關(guān)鍵，是探索確定劑量、劑型、給藥途徑、給藥方案的依據(jù)。進行藥效動力學研究時，需重點考慮所選擇的效應終點（即臨床終點、或替代終點、生物標記物）的基礎及測定方法。因目標適應癥患者的疾病狀態(tài)可能對藥物的藥代動力學產(chǎn)生重要影響，通常同時進行目標適應癥患者的藥代動力學和藥效動力學研究。 而第4）~7）項下的研究未進行或者不完善。早期臨床試驗，通常在健康受試者中進行下列研究：1)單次給藥的藥代動力學研究；2)多次給藥的藥代動力學研究；3）如口服制劑需進行進食影響研究；4）人體藥物代謝物確證、生物轉(zhuǎn)化、物質(zhì)平衡、代謝物的藥代動力學及生物活性等研究；5）對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠高于已知或已進行評價的實驗動物種屬中的水平時，應考慮進行非臨床安全性評價[7]；6）完善與藥代相關(guān)體外研究[8, 9]，如：血漿蛋白結(jié)合率，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的表型、抑制和誘導等；7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學相關(guān)體外研究[10]。 從倫理學和科學性方面考慮，具有潛在毒性藥物（如細胞毒性藥物）的耐受性試驗，通常選擇患者作為研究對象。 因而在試驗設計和具體實施上要格外慎重。早期臨床試驗，承接藥物非臨床研究（主要指毒理學、藥代動力學試驗、藥效動力學試驗）的結(jié)果，轉(zhuǎn)化到人體中開展耐受性試驗、藥代動力學試驗和藥效動力學試驗。 研究內(nèi)容包括藥物對人體的效應（藥效學和不良反應）、人體對藥物的處置（藥動學）、劑量暴露量效應關(guān)系、藥物相互作用、特殊人群的臨床藥理學、藥物基因組學、定量藥理學與統(tǒng)計分析等。從藥物臨床試驗看，臨床藥理學研究是其重要組成部分，主要在I期進行，其他三期（II~IV期）中也進行很多此類研究[1]。發(fā)布日期20140404欄目化藥藥物評價綜合評價標題創(chuàng)新藥物臨床試驗中臨床藥理學研究的一般考慮作者張學輝 卓宏 王濤 魯爽部門化藥臨床二部正文內(nèi)容為理性開展和評價臨床藥理學研究，本文在綜合國內(nèi)外臨床藥理研究相關(guān)指導原則基礎上，對創(chuàng)新藥物臨床試驗中臨床藥理學研究相關(guān)內(nèi)容進行了系統(tǒng)闡述，以期在監(jiān)管機構(gòu)、業(yè)界和學術(shù)界展開討論并形成共識，為藥物臨床研發(fā)與評價提供臨床藥理學決策依據(jù)。一、藥物臨床試驗中臨床藥理學研究的基本任務在不同臨床試驗階段，臨床藥理學的研究任務和內(nèi)容又各不相同。二、早期藥物臨床試驗中臨床藥理學研究其主要目的在于：1）對非臨床研究的動物試驗結(jié)果進行概念驗證（Proof of Concept），并分析人和動物的種屬差異；2）初步評估藥物在人體上的安全性和有效性，做出是否繼續(xù)研發(fā)的決策；3）若繼續(xù)研發(fā)，為后期臨床試驗優(yōu)化出能夠平衡獲益和風險的劑量和給藥方案。最大推薦起始劑量的具體算法可參考國內(nèi)外相關(guān)的指導原則[24]。進行耐受性試驗時，結(jié)合開展藥代動力學研究進行，可以獲得更多的安全性方面的暴露量效應關(guān)系信息。目前我國新藥研發(fā)過程中對心臟安全性評估的關(guān)注不足，開展的全面 QT/QTc(TQT)試驗較少，研究技術(shù)和數(shù)據(jù)質(zhì)量與國外存在差距。希望能引起申請人和研究機構(gòu)的重視，在今后研究中予以加強。研究項目包括單次給藥和／或多次給藥的PKPD研究，也可采用群體藥代動力學研究方法[11]。選擇效應終點時，通?？紤]以下因素：1）與疾病的發(fā)病機制和進程的相關(guān)性；2）與藥物作用機制的相關(guān)性；3）檢測方法的可行性。早期臨
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