【正文】 該類研究應(yīng)酌情在 Ⅲ 、 Ⅳ 期臨床實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究 老年人胃酸分泌減少 ， 消化道機(jī)能減退 ， 血流減慢 ，體內(nèi)水分減少 ， 脂肪成分比例增加 ， 血漿蛋白含量減少 ，腎單位 、 腎血流量 、 腎小球?yàn)V過率均下降 ， 肝血流量減少 ， 功能性肝細(xì)胞減少等改變等因素均可導(dǎo)致藥物吸收 、分布 、 代謝 、 排泄發(fā)生相應(yīng)改變 以老年或擬治療人群中包含相當(dāng)數(shù)量的老年患者為目的的新藥 ， 應(yīng)進(jìn)行老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究 ， 從而可根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?， 并調(diào)整給藥劑量或給藥間隔 可選擇健康志愿者或患者 ， 酌情在四個(gè)階段的臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究 小兒胃液 pH低 ， 胃腸蠕動(dòng)慢 ， 各組織水分含量高 ，血漿蛋白含量低 ， 血腦屏障處于發(fā)育階段 ， 藥物代謝能力較弱 ， 對藥物的吸收 、 分布 、 代謝 、 排泄過程均有影響 ， 兒童與成人的藥代動(dòng)力學(xué)特性存在較大差異 以治療兒疾病或擬治療人群中包含兒科人群時(shí) ， 應(yīng)在該人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究 不同年齡小兒生長、發(fā)育有各自的特點(diǎn)，藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律也各不相同。 T1/2,T1/2β ,CL反映藥物的消除速度 . 尿排率 過大者 ,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) ,過小者 ,提示代謝為主 ,肝功不佳時(shí)慎用 .該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾 ,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意 個(gè)體差異 AUC,Vd及 T1/2的變異系數(shù)大于 50%者 ,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控 . 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較 線性 非線性 AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加 T1/2 基本不變 大劑量時(shí) ,T1/2延長 Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 動(dòng)力學(xué) 一級動(dòng)力學(xué) 非線性動(dòng)力學(xué) ,先零級 ,后一級 CT圖 曲線 先直線后曲線 lnCT圖 直線 先曲線后直線 藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的 ：在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥 II期臨床試驗(yàn)提供安全合理有效的試驗(yàn)方案 例外 ：如果試驗(yàn)藥品安全性較小，可能對受試者造成損害，或在倫理上不允許在健康志愿者中進(jìn)行，可選用相應(yīng)適應(yīng)癥的患者作為受試者 病理狀態(tài)可不同程度改變藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為了客觀，故多選擇健康受試者 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊情況 腹腔注射 ,麻醉時(shí) ,應(yīng)說明理由及方法 國內(nèi)三家證明無法檢測 ,可申請暫時(shí)免做 擬合失敗 :與數(shù)值偏離有關(guān) .一是擬合不出 ,一是擬合出負(fù)值 .這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用 .所有不用之點(diǎn)要加括號 ,并說明理由 離群值 :同時(shí)間點(diǎn)的 M177。 一般應(yīng)小于 15％ ， 定量下限附近 RSD應(yīng)小于 20％ 準(zhǔn)確度 (accuracy) 指確定分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度（即質(zhì)控樣品實(shí)測濃度與真實(shí)濃度偏差），通過重復(fù)測定已知濃度分析物樣品獲得。 Biotechnology。 identifying potential targets。 creating data base 一、新藥 開發(fā) 的風(fēng)險(xiǎn)與決策 新藥開發(fā)的特點(diǎn) 系統(tǒng)工程 受經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、科技、管理水平的制約 遵循科學(xué)發(fā)展的客觀規(guī)律 基礎(chǔ)研究 發(fā)明發(fā)現(xiàn) 開發(fā)注冊 防病治病 商業(yè)利潤 擴(kuò)大投入 基礎(chǔ)研究 研究領(lǐng)域 Molecular Modelling amp。 Substantial evidence of of safety and effectiveness in human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequate and wellcontrolled clinical trail 二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素 藥物治療終點(diǎn) clinical endpoint 遺傳因素 Genomics, polymorphism, geics 藥物相互作用 drugdrug interaction 二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素 二、藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素 受試者條件 (Subject condition) Baseline, geic, diseases, race, sex 藥物對機(jī)體體的作用 (The act of drug to body) pharmacodynamics, effects, toxicology Sensitivity, tolerance, feedback 機(jī)體對藥物的作用 (The act of body on drug) pharmacokiics， Absorption, distribution, metabolism, elimination 實(shí)驗(yàn)過程控制 ( Process control) Compliance, formulation, coadministration 心理和生理 (Psychology and physiology) Placebo, excise, daily activity 條件變化 (Condition change) Disease, progression, growth, weather, woman circle 三、生物樣品分析方法的建立和確證 生物樣品 ：全血 、 血清 、 血漿 、 尿液或其他組織 特點(diǎn) ：取樣量 少 、 藥物濃度 低 、 內(nèi)源性物質(zhì)干擾 多 （ 激素 、 維生素 、 膽汁及可能同服的其他藥物 ） 、 個(gè)體差異 大 根據(jù)待測物結(jié)構(gòu) 、 生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍 ， 建立靈敏 、 專一 、 精確 、 可靠的生物樣品定量分析方法 ， 并對方法進(jìn)行確證 三、生物樣品分析方法的建立和確證 常用分析方法 1）色譜法：氣相色譜法 (GC)、高效液相色譜 (HPLC)法紫外、熒光、二極管陣列檢測器、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法（ LC－ MS、 LCMSMS， GCMS， GCMSMS） 等，可用于大多數(shù)藥物的檢測，靈敏度達(dá) ng級 2）免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測 3）微生物學(xué)方法：主要用于抗菌藥物的測定 三、生物樣品分析方法的建立和確證 分析方法的可靠性 、 可行性 、 可重復(fù)性 特異性 (specifity) 考察 分析方法抗樣品中干擾成分 （ 內(nèi)源性物質(zhì) 、 代謝物 、 其他藥物 ） 的能力 ， 應(yīng)準(zhǔn)確 、 專一 標(biāo)準(zhǔn)曲線 (calibration curve) 表示所測定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值間的關(guān)系 ， 提供回歸方程和相關(guān)系數(shù) ， 表明線性相關(guān)程度