【正文】 2 設(shè)計(jì)健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究方案。因此，進(jìn)行小兒藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)疾病、人群、藥物本身特點(diǎn)等酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 不同個(gè)體 、 種族的藥代動(dòng)力學(xué)研究 遺傳因素（民族）和生理（環(huán)境）因素均可能對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，從而出現(xiàn)臨床用藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異和種族差異 如果藥物存在明顯的藥效和／或藥代個(gè)體差異，或可能存在種族差異，應(yīng)進(jìn)行群體或不同種族藥代動(dòng)力學(xué)的研究 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 遺傳因素變異對(duì)藥理學(xué)影響示例 遺傳變異 藥物 遺傳方式 影響代謝 異喹胍羥化 CYP2D6） 異喹胍、美妥洛爾、普洛帕酮。 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究 肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 許多藥物于肝臟經(jīng)氧化 、 乙酰化 、 結(jié)合作用代謝消除 ， 或代謝為有活性的代謝物發(fā)揮藥理作用 肝臟功能損害 ， 消除或代謝發(fā)生改變 ， 導(dǎo)致原形藥物蓄積 ， 需經(jīng)肝臟代謝活化的前藥 ， 則活性代謝物生成減少 ， 體內(nèi)過程或藥理作用發(fā)生改變 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 肝功能損害可 使 首過效應(yīng)降低 ：增加血藥濃度，提高生物利用度；降低多數(shù)藥物血漿蛋白結(jié)合率，增加游離型藥物濃度，增加藥效甚至引起毒性效應(yīng)； 減少肝藥酶量： 減退經(jīng)肝藥酶代謝消除的藥物代謝速率和程度，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長(zhǎng)，增加或降低藥效，甚至引起毒性 影響膽汁排泄： 肝內(nèi)淤積型肝病，膽汁流通不暢，影響藥物從膽汁排泄的藥物消除 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 如果 1） 肝首過效應(yīng)明顯； 2） 藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝臟代謝消除； 3） 雖然肝臟代謝不是主要消除途徑 ， 但治療指數(shù)窄； 4） 代謝規(guī)律不清楚 肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng) 酌情 在 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行，并與健康志愿者的藥代規(guī)律比較 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué) 腎臟損害可能改變主要經(jīng)腎臟排泌消除藥物的藥代和藥效 ， 需改變給藥方案 腎損害引起藥物或代謝物經(jīng)腎臟分泌或腎排泄的降低；藥物吸收 、 肝代謝 、 血漿蛋白結(jié)合及藥物分布的改變 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 如果 1） 腎損害可能明顯改變藥物和 /或其活性 /毒性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)； 2） 藥物和 /或其活性代謝物的治療指數(shù)窄 3） 藥物和 /或其活性代謝物主要經(jīng)腎臟機(jī)制分泌或代謝； 4） 藥物或其活性代謝物表現(xiàn)為 高肝清除率 及 明顯血漿蛋白結(jié)合 時(shí) ， 血漿蛋白結(jié)合降低而總清除率沒有變化或變化很?。?非結(jié)合清除率降低 ） ， 腎損害可能引起非結(jié)合藥物濃度的顯著增加 ， 必須調(diào)整給藥方案時(shí) ， 應(yīng)進(jìn)行腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 。 標(biāo)準(zhǔn)飲食：牛奶 1杯、面包 2片，雞蛋 2個(gè)，肉腸 2片，蔬菜色拉 1勺 清洗期 ：一般 12周， 710個(gè)半衰期 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物在人體內(nèi)以代謝方式消除 代謝物可能具有藥理活性 ， 或具有毒性 作為酶抑制劑使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)或作用增強(qiáng) 通過競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織結(jié)合部位影響藥物處置過程 應(yīng)進(jìn)行活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解其療效、毒性、滯后作用及體內(nèi)處置過程 于健康志愿者或患者中進(jìn)行 ， 其方法學(xué)基本與母體藥物一致 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物－藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究 兩種或兩種以上的藥物同時(shí)或先后應(yīng)用 ，可能存在吸收 、 血漿蛋白結(jié)合 、 酶誘或酶抑效應(yīng) 、 競(jìng)爭(zhēng)排泌或重吸收等作用 ， 而影響體內(nèi)過程 ， 進(jìn)而影響各自藥效 應(yīng)進(jìn)行藥物－藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)研究，以明確引起相互作用的可能機(jī)制 多數(shù)相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究在健康志愿者中進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動(dòng)力學(xué)研究 心衰由于循環(huán)淤血影響藥物吸收、分布和消除；內(nèi)分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影響藥物分布和消除；消化和呼吸系統(tǒng)疾病影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征 如果疾病狀態(tài)可能影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，則應(yīng)在相應(yīng) 病人進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥患者的 藥代動(dòng)力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對(duì)新藥藥代動(dòng)力學(xué)的影響，明確其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 受試者 選擇和要求、試驗(yàn)藥物要求與單劑同 給藥方案 ：根據(jù)單劑給藥消除半衰期和 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)擬訂方案的服藥間隔、給藥日數(shù)確定總服藥次數(shù)、總劑量和日劑量 試驗(yàn)步驟 ：統(tǒng)一入住 I期病房，在專業(yè)醫(yī)生護(hù)士監(jiān)護(hù)下服藥、采樣、活動(dòng)。 之外者 ,可加括號(hào)不用 .但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者 ,則應(yīng)留用 . 中間缺失數(shù)據(jù) :如凝血 ,溶血 ,或測(cè)不出 ,允許說明理由 ,該點(diǎn)加括號(hào) ,不用 . 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng) 注意飲食對(duì)試驗(yàn)的干擾 食物種類 ,碳酸 ,酸性或含醇飲料 ,依從性 注意環(huán)境對(duì)試驗(yàn)的干擾 劇烈活動(dòng) ,終日臥床 ,緊張 ,出汗 ,嘔吐 ,腹瀉 注意觀察不良反應(yīng) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí) , 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng) 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 注意檢測(cè)方法的可靠性 線性范圍 ,最低檢出限 ,塔板數(shù) ,日間差 ,日內(nèi)差 預(yù)期最高最低血濃范圍 ,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性 , 參比藥的選擇及理由 .內(nèi)標(biāo)的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素 . 注意預(yù)試信息 AUC（ 0tn)/auc(0inf)是否大于 80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度中的 10% 取樣點(diǎn)是否合適 ,藥峰附近如何增點(diǎn) 清洗期是否足夠長(zhǎng) 注意分布研究 時(shí)相性及再分布現(xiàn)象 血液 ,筋膜的干擾 ,臟器的取材 ,吸干 ,勻漿 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 制定臨床給藥方案的依據(jù) 1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥 ,確定給藥劑量 2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué) ,確定用藥間隔時(shí)間 . 注意藥效與血濃并不一定相平行 3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類 ,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn) 觀察的項(xiàng)目和檢測(cè)頻率 4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率 ,確定入組標(biāo)準(zhǔn) ,排除 標(biāo)準(zhǔn) ,對(duì)肝 ,腎 ,心 ,血象等功能情況的限定 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 低、中、高三個(gè)劑量（根據(jù)耐受性實(shí)驗(yàn)結(jié)果、參考動(dòng)物藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)結(jié)果確定，高劑量接近或等于最大耐受量），考察劑量線性特征 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 考察多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度、波動(dòng)度，是否存在藥物蓄積和 /或藥酶誘導(dǎo)作用 進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響研究 考察食物對(duì)口服制劑吸收速率和程度的影響 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究 主要以代謝物方式消除，或代謝物有明顯藥理活性或毒性作用，或?yàn)槊敢种苿┭娱L(zhǎng)藥物作用時(shí)間、作用強(qiáng)度，或通過競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織結(jié)合部位影響藥物處置過程 藥物 藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究 所研究藥物與其他藥物同時(shí)或先后使用，藥物可能在吸收、血漿蛋白結(jié)合、酶抑 /酶誘、競(jìng)爭(zhēng)排泌或重吸收等方面存在相互作用，導(dǎo)致藥物血濃度明顯變化，效應(yīng)發(fā)生改變 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案 研究類別 劑量 (mg) 服藥方式 給藥時(shí)間 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試人數(shù) 單次給