【正文】 2 設計健康志愿者藥代動力學研究方案。因此，進行小兒藥代動力學研究時，應根據疾病、人群、藥物本身特點等酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進行 五、 人體藥代動力學研究 不同個體 、 種族的藥代動力學研究 遺傳因素（民族）和生理（環(huán)境）因素均可能對藥物的藥代動力學產生影響，從而出現(xiàn)臨床用藥的藥代動力學和藥效動力學的個體差異和種族差異 如果藥物存在明顯的藥效和／或藥代個體差異，或可能存在種族差異，應進行群體或不同種族藥代動力學的研究 五、 人體藥代動力學研究 遺傳因素變異對藥理學影響示例 遺傳變異 藥物 遺傳方式 影響代謝 異喹胍羥化 CYP2D6） 異喹胍、美妥洛爾、普洛帕酮。 五、 人體藥代動力學研究 特殊人群的藥代動力學研究 肝功能損害患者的藥代動力學研究 許多藥物于肝臟經氧化 、 乙?；?、 結合作用代謝消除 ， 或代謝為有活性的代謝物發(fā)揮藥理作用 肝臟功能損害 ， 消除或代謝發(fā)生改變 ， 導致原形藥物蓄積 ， 需經肝臟代謝活化的前藥 ， 則活性代謝物生成減少 ， 體內過程或藥理作用發(fā)生改變 五、 人體藥代動力學研究 肝功能損害可 使 首過效應降低 ：增加血藥濃度，提高生物利用度；降低多數(shù)藥物血漿蛋白結合率，增加游離型藥物濃度，增加藥效甚至引起毒性效應； 減少肝藥酶量： 減退經肝藥酶代謝消除的藥物代謝速率和程度，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長，增加或降低藥效，甚至引起毒性 影響膽汁排泄： 肝內淤積型肝病，膽汁流通不暢，影響藥物從膽汁排泄的藥物消除 五、 人體藥代動力學研究 如果 1） 肝首過效應明顯； 2） 藥物或其活性代謝物主要經肝臟代謝消除； 3） 雖然肝臟代謝不是主要消除途徑 ， 但治療指數(shù)窄； 4） 代謝規(guī)律不清楚 肝功能損害患者的藥代動力學研究應 酌情 在 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 期臨床試驗階段進行，并與健康志愿者的藥代規(guī)律比較 五、 人體藥代動力學研究 腎功能損害患者的藥代動力學 腎臟損害可能改變主要經腎臟排泌消除藥物的藥代和藥效 ， 需改變給藥方案 腎損害引起藥物或代謝物經腎臟分泌或腎排泄的降低；藥物吸收 、 肝代謝 、 血漿蛋白結合及藥物分布的改變 五、 人體藥代動力學研究 如果 1） 腎損害可能明顯改變藥物和 /或其活性 /毒性代謝物的藥代動力學； 2） 藥物和 /或其活性代謝物的治療指數(shù)窄 3） 藥物和 /或其活性代謝物主要經腎臟機制分泌或代謝； 4） 藥物或其活性代謝物表現(xiàn)為 高肝清除率 及 明顯血漿蛋白結合 時 ， 血漿蛋白結合降低而總清除率沒有變化或變化很?。?非結合清除率降低 ） ， 腎損害可能引起非結合藥物濃度的顯著增加 ， 必須調整給藥方案時 ， 應進行腎功能損害患者的藥代動力學研究 。 標準飲食：牛奶 1杯、面包 2片，雞蛋 2個，肉腸 2片，蔬菜色拉 1勺 清洗期 ：一般 12周， 710個半衰期 五、 人體藥代動力學研究 藥物代謝產物的藥代動力學研究 藥物在人體內以代謝方式消除 代謝物可能具有藥理活性 ， 或具有毒性 作為酶抑制劑使藥物作用時間延長或作用增強 通過競爭血漿和組織結合部位影響藥物處置過程 應進行活性代謝物的藥代動力學研究，了解其療效、毒性、滯后作用及體內處置過程 于健康志愿者或患者中進行 ， 其方法學基本與母體藥物一致 五、 人體藥代動力學研究 藥物－藥物相互作用的藥代動力學研究 兩種或兩種以上的藥物同時或先后應用 ，可能存在吸收 、 血漿蛋白結合 、 酶誘或酶抑效應 、 競爭排泌或重吸收等作用 ， 而影響體內過程 ， 進而影響各自藥效 應進行藥物－藥物相互作用藥代動力學研究，以明確引起相互作用的可能機制 多數(shù)相互作用的藥代動力學研究在健康志愿者中進行 五、 人體藥代動力學研究 目標適應癥患者藥代動力學研究 心衰由于循環(huán)淤血影響藥物吸收、分布和消除；內分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影響藥物分布和消除；消化和呼吸系統(tǒng)疾病影響藥物代謝動力學特征 如果疾病狀態(tài)可能影響藥物的藥代動力學，則應在相應 病人進行目標適應癥患者的 藥代動力學研究，以了解病理狀態(tài)對新藥藥代動力學的影響，明確其藥代動力學特點。 五、 人體藥代動力學研究 受試者 選擇和要求、試驗藥物要求與單劑同 給藥方案 ：根據單劑給藥消除半衰期和 Ⅱ 期臨床試驗擬訂方案的服藥間隔、給藥日數(shù)確定總服藥次數(shù)、總劑量和日劑量 試驗步驟 ：統(tǒng)一入住 I期病房，在專業(yè)醫(yī)生護士監(jiān)護下服藥、采樣、活動。 之外者 ,可加括號不用 .但該點在前后點之中間者 ,則應留用 . 中間缺失數(shù)據 :如凝血 ,溶血 ,或測不出 ,允許說明理由 ,該點加括號 ,不用 . 五、 人體藥代動力學研究 藥代試驗中的注意事項 注意飲食對試驗的干擾 食物種類 ,碳酸 ,酸性或含醇飲料 ,依從性 注意環(huán)境對試驗的干擾 劇烈活動 ,終日臥床 ,緊張 ,出汗 ,嘔吐 ,腹瀉 注意觀察不良反應 藥代動力學試驗時 , 應觀察記錄不良反應 五、 人體藥代動力學研究 注意檢測方法的可靠性 線性范圍 ,最低檢出限 ,塔板數(shù) ,日間差 ,日內差 預期最高最低血濃范圍 ,標準曲線的適時性 , 參比藥的選擇及理由 .內標的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素 . 注意預試信息 AUC（ 0tn)/auc(0inf)是否大于 80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度中的 10% 取樣點是否合適 ,藥峰附近如何增點 清洗期是否足夠長 注意分布研究 時相性及再分布現(xiàn)象 血液 ,筋膜的干擾 ,臟器的取材 ,吸干 ,勻漿 五、 人體藥代動力學研究 制定臨床給藥方案的依據 1)根據耐受性試驗及臨床適應癥 ,確定給藥劑量 2)根據藥代動力學 ,確定用藥間隔時間 . 注意藥效與血濃并不一定相平行 3)根據不良反應的種類 ,確定臨床研究時重點 觀察的項目和檢測頻率 4)根據不良反應及腎排率 ,確定入組標準 ,排除 標準 ,對肝 ,腎 ,心 ,血象等功能情況的限定 五、 人體藥代動力學研究 單次給藥的藥代動力學研究 低、中、高三個劑量（根據耐受性實驗結果、參考動物藥效學藥動學、毒理學結果確定，高劑量接近或等于最大耐受量），考察劑量線性特征 多次給藥的藥代動力學研究 考察多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度、波動度，是否存在藥物蓄積和 /或藥酶誘導作用 進食對口服藥物制劑藥代動力學影響研究 考察食物對口服制劑吸收速率和程度的影響 五、 人體藥代動力學研究 藥物代謝產物的藥代動力學研究 主要以代謝物方式消除，或代謝物有明顯藥理活性或毒性作用，或為酶抑制劑延長藥物作用時間、作用強度，或通過競爭血漿和組織結合部位影響藥物處置過程 藥物 藥物的藥代動力學相互作用研究 所研究藥物與其他藥物同時或先后使用，藥物可能在吸收、血漿蛋白結合、酶抑 /酶誘、競爭排泌或重吸收等方面存在相互作用，導致藥物血濃度明顯變化，效應發(fā)生改變 藥代動力學試驗方案 研究類別 劑量 (mg) 服藥方式 給藥時間 試驗設計 受試人數(shù) 單次給