【正文】 OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。0 1 2 3 4 5CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) ? = ? = 5 ? = 2? = 1藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?1定義– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降– 滯后環(huán)典型的間接模型藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?2間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度 Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)， k1e和 ke0是微小的常數(shù) 2. 估計(jì)參數(shù)使 Ce與效應(yīng)同步3. 給出 Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1e Effect siteCeke083 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接 間接鏈接意味著 CA給出效應(yīng) EA : – 存在一個(gè)時(shí)間的延遲 – 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度定義? Emax :為最大效應(yīng)? EC50 :給出 50%Emax 時(shí)的受體部位藥物濃度? Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法84定義– 效應(yīng)部位的濃度 (Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化 – 在 Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系– Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法85研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立 S1的 PK/PD 模型舉例 1: S186研究靜脈和口服 給藥 后 S1的 PK/PD 特征。如果 ?參數(shù)值接近于 1，則劑量比例能夠確立。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過(guò)給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的 AUC和 Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行 t檢驗(yàn)或 r檢驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。同時(shí)進(jìn)行藥代 /藥效研究，可以提供額外的信息。推薦使用毒性分級(jí)表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical Trials. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 202331　 Mild (Grade 1) Moderate(Grade 2) Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP x ULN x ULN x ULN 10 x ULNALT, AST x ULN x ULN x ULN 10 x ULNBilirubin* x ULN x ULN x ULN x ULN*when acpanied by any increase in Liver Function Test舉例： FDA毒性分級(jí)表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 [NCI]的常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（ Common Toxicity Criteria ， CTC）進(jìn)行。? 若為國(guó)外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問(wèn)題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn) ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始劑量的確定FDA 對(duì)于 I期臨床研究提出了人體等效劑量 HED (human equivalent dose)的概念，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。 區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個(gè)別差異性 P450所涉及的藥物代謝所涉及的藥物代謝 %CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同12PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)肝肝膽汁膽汁腸腸藥物和代謝物的消除藥物和代謝物的消除13尿排泄的機(jī)制尿排泄的機(jī)制 4. 腎小球過(guò)濾腎小球過(guò)濾 + 分泌物分泌物 + 重吸收重吸收PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除0＜＜ CLR＜＜ 625ml/min －在－在 pH = 6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物環(huán)境下非離子化的親脂性化合物14PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)不同劑型采用不同的給藥途徑不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品血液樣品尿，糞便，膽汁尿，糞便，膽汁 ……15PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)Cmax濃度濃度吸收（主要的）吸收（主要的）分布分布消除消除時(shí)間時(shí)間＋＋Resorption16PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度CiCi/2t 1/2分布分布 + 消除消除純粹消除純粹消除時(shí)間時(shí)間17PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度AUC=曲線下面積曲線下面積= 藥物暴露的評(píng)估藥物暴露的評(píng)估時(shí)間時(shí)間18I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)? SFDA指導(dǎo)原則?