【正文】 OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。0 1 2 3 4 5CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) ? = ? = 5 ? = 2? = 1藥代 /藥效動力學鏈式研究80間接鏈式模型定義– 藥時曲線不伴隨藥效時間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強度下降藥代 /藥效動力學鏈式研究81定義– 藥時曲線不伴隨藥效時間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強度下降– 滯后環(huán)典型的間接模型藥代 /藥效動力學鏈式研究間接鏈式模型82間接鏈式模型間接鏈式模型效應(yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度 Cp和效應(yīng)部位之間引入一級吸收動力學， k1e和 ke0是微小的常數(shù) 2. 估計參數(shù)使 Ce與效應(yīng)同步3. 給出 Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1e Effect siteCeke083 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接 間接鏈接意味著 CA給出效應(yīng) EA : – 存在一個時間的延遲 – 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度定義? Emax :為最大效應(yīng)? EC50 :給出 50%Emax 時的受體部位藥物濃度? Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈式模型間接鏈式模型效應(yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法84定義– 效應(yīng)部位的濃度 (Ce)的確伴隨效應(yīng)時間曲線變化 – 在 Cmax出現(xiàn)時觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系– Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時間延遲CpCe在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈式模型間接鏈式模型效應(yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法85研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立 S1的 PK/PD 模型舉例 1: S186研究靜脈和口服 給藥 后 S1的 PK/PD 特征。如果 ?參數(shù)值接近于 1，則劑量比例能夠確立。藥代動力學參數(shù)的估算藥代動力學參數(shù)的估算 571. 以每個動物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過給藥劑量與各個動物的 AUC和 Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對相關(guān)系數(shù)進行 t檢驗或 r檢驗。試驗設(shè)計更加均衡。同時進行藥代 /藥效研究，可以提供額外的信息。推薦使用毒性分級表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical Trials. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 202331　 Mild (Grade 1) Moderate(Grade 2) Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP x ULN x ULN x ULN 10 x ULNALT, AST x ULN x ULN x ULN 10 x ULNBilirubin* x ULN x ULN x ULN x ULN*when acpanied by any increase in Liver Function Test舉例： FDA毒性分級表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評價不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴重程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反應(yīng)標準（美國國立癌癥研究所 [NCI]的常見毒性反應(yīng)標準（ Common Toxicity Criteria ， CTC）進行。? 若為國外已進行臨床試驗的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計國內(nèi)臨床試驗的起始劑量也是可以接受的。制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題21確定起始劑量的原則：安全、科學確定起始劑量參考的文獻 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始劑量的確定FDA 對于 I期臨床研究提出了人體等效劑量 HED (human equivalent dose)的概念，從動物實驗數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價藥效的人體劑量。 區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個別差異性 P450所涉及的藥物代謝所涉及的藥物代謝 %CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導可能不同12PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)肝肝膽汁膽汁腸腸藥物和代謝物的消除藥物和代謝物的消除13尿排泄的機制尿排泄的機制 4. 腎小球過濾腎小球過濾 + 分泌物分泌物 + 重吸收重吸收PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除0＜＜ CLR＜＜ 625ml/min －在－在 pH = 6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物環(huán)境下非離子化的親脂性化合物14PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)不同劑型采用不同的給藥途徑不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品血液樣品尿，糞便，膽汁尿，糞便，膽汁 ……15PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)Cmax濃度濃度吸收（主要的）吸收（主要的）分布分布消除消除時間時間＋＋Resorption16PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度CiCi/2t 1/2分布分布 + 消除消除純粹消除純粹消除時間時間17PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度AUC=曲線下面積曲線下面積= 藥物暴露的評估藥物暴露的評估時間時間18I期臨床藥代動力學研究的方案設(shè)計? SFDA指導原則?