【正文】 —→ 水溶性一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加，如：去氧苯比妥——→苯巴比妥 ；可待因——→嗎啡 ；心得安——→4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物CTX——→醛磷酰胺（氧化反應(yīng)） 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應(yīng)：細胞色素p450的氧化作用。 （肝血流量限制性的藥物） (a highextractionratio drug) 這類藥物的萃取率E；CL（int）Q（L）上面公式可簡化為：CL（H）=Q(L)萃取的藥物主要是： 非結(jié)合型；紅細胞中的藥物；結(jié)合型的藥物（萃取能力超強，結(jié)不結(jié)合蛋白都可以萃?。┐祟愃幬?，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。取決于Q（L）/CL（int）的比值。 c: 改變蛋白結(jié)合率 d: Vd一般無明顯改變 3. 藥物的代謝：腎臟為僅次于肝臟的代謝器官，腎功能低下時某些藥物代謝發(fā)生障礙。2. 內(nèi)源性肌酐清除率得推算 下列公式可近似計算CLcr: ⑴ 粗略計算 男性病人：Clcr＝100/Ccr12 女性病人：Clcr＝80/Ccr12 Ccr位肌酐濃度 ⑵ 考慮體重和年齡 男性病人： CLcr=W()/ 女性病人： CLcr=(男) W:體重；Y：年齡3．如果以t1/2表示： t1/2=(Knr+αCLcr) 當(dāng)CLcr下降，A及C類藥物的t1/2延長?！鴨位蜻z傳又可分為常染色體和性染色體遺傳⑴ 常染色體 （autosomal heridity) a: 顯性遺傳 ： 患者基因常為雜型，病變有較大可變性，有些基因子代可顯現(xiàn)，也可隔代重現(xiàn)。 紅細胞中葡萄糖－6－磷酸脫氫酶的遺傳缺陷GSH ：保護多種細胞蛋白質(zhì)及酶系中的SH的氧化，從而穩(wěn)定細胞膜防止溶血。4．排泄 腎血流量，CLcr增加50％。 脂溶性及非解離性，易進入乳汁2． 排泄 ： 新生兒的腎血流量和腎小球濾過率均較低，故藥物排泄慢。 ⑵ 肝酶活性降低 a: 藥物代謝能力低 b: 藥酶誘導(dǎo)能力減弱。 藥物相互作用的結(jié)果有兩種可能： ⑴ 協(xié)同作用 相加或增強 ⑵ 拮抗作用 生理、藥理（受體）、生化 （代謝）、化學(xué)性藥物相互作用可分三類：體外：⑴ 藥劑學(xué)相互作用——藥物配伍體內(nèi)：⑵ 藥動學(xué)相互作用 ⑶ 藥效學(xué)相互作用 一)、藥動學(xué)相互作用 1．吸收過程中的相互作用 ⑴ 胃腸pH改變；⑵ 胃腸運動； ⑶ 結(jié)合 2．分布過程中的相互作用(血漿蛋白結(jié)合的相互作用) 藥物與血漿蛋白結(jié)合 游離藥物＋白蛋白 白蛋白－藥物復(fù)合物 白蛋白起到緩沖作用。 血藥濃度的量效關(guān)系－Hill方程的3種動力學(xué)血藥濃度上升相，產(chǎn)生藥效的三種動力學(xué)模式：⑴ 當(dāng)S2,尤其在1左右，產(chǎn)生的藥效是漸進模式（量反應(yīng)）⑵ 當(dāng)S6,以S=6為例，為藥效突進模式（類似質(zhì)反應(yīng)）⑶ 當(dāng)S在3－5之間，為藥效過渡式模式。（2）藥物消除大于藥效消失－逆時針分離，機制： （1）平衡因素的滯后（2）受體對藥物的親和力大，解離系數(shù)小。（4）受體數(shù)量無變化。（2）無活性代謝物，無結(jié)抗性代謝物。 藥物消除小于藥效消失－順時針分離，其原因：（1） 非線性相關(guān)－鐘罩形血藥濃度上升，藥效上升，達到最大值后，血濃再上升，藥效回落，甚至降為零。 特點：a: 與藥理作用無關(guān)，難預(yù)測 b: 與劑量無關(guān) c: 發(fā)病率低，死亡率高 d: 表現(xiàn)與一般過敏疾病相似 三、3． 血漿蛋白結(jié)合率低：白蛋白含量低；蛋白結(jié)合容量低 ▲3． ⑴ 藥物對卵子的影響 ⑵ 胚胎期藥物致畸一般認(rèn)為妊娠頭三個月是致畸最敏感期，13－56天（3－8周）。 代謝 藥物代謝酶活性增加，可能使孕激素增加，引起肝酶活性增加。 琥珀膽堿水解作用得變異4．如色盲▲2.不完全顯性遺傳(inplete dominant inheritance)：雜合子德表現(xiàn)處于(AA)和(aa)之間。B類： Knr＞0, α=0 藥物經(jīng)腎外消除，無腎消除。 b: 腎排泄功能——內(nèi)源性肌酐清除率 肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:腎臟在單位時間內(nèi)把一定體積血漿中的肌酐完全清除的血漿體積數(shù)。不提高本身的藥物濃度。茶堿、氯霉素 肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關(guān)系 三、首過效應(yīng)(Firstpass metabolism) 1． 非微粒體藥物代謝 (Non CYP biotransformation )在胞漿或線粒體中——氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶還原反應(yīng)和酯解作用 2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(Phase II metabolism: conjugation) 甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng) 乙?；磻?yīng) 甲基化反應(yīng) 硫酸鹽形成反應(yīng)二、肝臟對藥物的清除肝臟對藥物的萃取率（E）：E=（Ca－Cv）/（Ca）流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）。 特殊對象臨床試驗；3． 試驗記錄: 臨床試驗中原始記錄。合理性(rationality): 試驗設(shè)計要合理。在健康志愿者身上試驗。 藥物的旋光性7． 藥物口服吸收不規(guī)則6． 游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法；超離心法；超濾法；凝膠濾過法 藥物與蛋白結(jié)合取決于：⑴藥物與蛋白質(zhì)的親和力；⑵藥物濃度；⑶蛋白質(zhì)濃；⑷結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥 等血藥濃度監(jiān)測 靶效應(yīng)：臨床藥物治療的終點。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量血藥濃度藥效個體差異劑型及給藥途徑疾病情況藥物相互作用個體內(nèi)差異疾病狀況藥物相互作用1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一級消除：t1/2=零級消除：t1/2=c。 (V外推) Vβ＝FX。 一房室模型1. 單次靜脈注射c=c。eKtc。臨床藥理學(xué)發(fā)展 的主要原因： 1 新藥的品種和數(shù)量不斷增加，急需加強對新藥的評價和管理 2 藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性 3 合理用藥的需要臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容 2 . 臨床藥動學(xué)研究 3. 臨床藥效學(xué)研究臨床藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù) 第二章 臨床藥代動力學(xué)與治療藥物監(jiān)測藥物動力學(xué)（又稱藥物代謝動力學(xué)，pharmacokinetics, PK）是應(yīng)用動力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機體對藥物的吸收、分布