【正文】 治療：開始治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存在明顯的骨質(zhì)疏松 結(jié)論： 由于試驗周期較長 重新申報 例 ? 適應(yīng)證： 治療乙型肝炎病毒 ? 體內(nèi)外試驗：直接抗病毒作用弱 無作用機制研究 文獻報道不支持 ? 根據(jù)其他同類成分提示 降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶 例 適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型） ? 藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性 補充動物藥效試驗 ? 對動物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運動的影響 ? 對豚鼠離體回腸收縮的影響 ? 對整體動物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響 ? 與 5HT 5HT M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細胞及血小板減少的患者。 2急性毒性試驗資料及文獻資料。 2致突變試驗資料及文獻資料。 ” 立項關(guān)注 立項論證 ? 新藥研究是一項系統(tǒng)工程 試驗方案設(shè)計的關(guān)聯(lián) 與其他學(xué)科密切相關(guān) 臨床目標(biāo) 疾病特點 用藥人群 用藥周期 用藥順應(yīng)性 ? 新藥研發(fā)失敗原因分析 ? 2023年 10月，將吸入性胰島素類產(chǎn)品 Exubera撤市 順應(yīng)性 :肺功能測試 肺癌風(fēng)險 市場 引發(fā)的后續(xù)研發(fā)思考 ? 新的吸入性胰島素產(chǎn)品 Afrezza (不需測試，不增加肺癌風(fēng)險 ) 能否獲得 FDA批準(zhǔn) ? 是否優(yōu)于 Exubera? 關(guān)注 新藥立項論證 臨床病例選擇的難易程度 疾病周期與藥物特點關(guān)系 制定評價指標(biāo)的難易程度 新藥臨床研究的風(fēng)險環(huán)節(jié) ? 立題依據(jù)： A藥胃腸道不良反應(yīng) (發(fā)生率 ?) B藥減少胃腸道不良反應(yīng) ? 問題： B藥說明書：無胃腸道保護作用 B藥新適應(yīng)證申報 :胃腸道保護作用？ 評估 ? 復(fù)方研究最好在單方確定其藥效后再申報 ? 二次申報 : 補充資料的說服力 ? 例 確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上） ? 適應(yīng)證 — 正確的疾病名稱 — 治療、預(yù)防、輔助治療 ? 發(fā)病特點：短期、自限性、反復(fù)發(fā)作 ? ? 常規(guī)治療：手術(shù)、藥物、聯(lián)合 ? 觀察指標(biāo)：終點指標(biāo) /替代指標(biāo) ? 使用人群：正常、病人、兒童、孕婦 立項關(guān)注 新藥立項論證 ? 了解當(dāng)前疾病治療方案 疾病常規(guī)療法：手術(shù)治療、局部治療、全身治療 目前常規(guī)治療方案：如抗 HIV、 TB 聯(lián)合用藥？ 抗微生物藥物 : 耐藥菌問題 疾病特點 :短 /長期、反復(fù)發(fā)作、季節(jié)性特點等 疾病分類 腦中風(fēng)的分類、分期、分型 中醫(yī)證候的界定等 與評價相關(guān)的臨床關(guān)鍵指標(biāo) 終點指標(biāo)、中期指標(biāo) 終點指標(biāo)：組織學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)等 死亡、生命周期 創(chuàng)新藥 慢性丙型病毒性肝炎 目前推薦 : 干擾素 +利巴韋林 治療 6～ 12個月 資料 : 無本品與丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥試驗 無聯(lián)合用藥的耐受性試驗 無藥代相互作用的試驗 例 XXX 栓（ A藥殺精子 + B消毒防腐劑） 預(yù)治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒） ? 藥效體內(nèi)試驗 抗艾滋病毒？ 目前治則： 預(yù)防原則：避孕套 治療：口服抗病毒藥等 ? A藥對陰道上皮細胞有損傷 ? B藥對陰道正常菌群有非特異性殺滅作用， WHO證明該損傷可增加 HIV的感染及發(fā)病，有害無益 結(jié)論：與目前提倡的預(yù)、治原則相悖 社會問題：對艾滋病預(yù)防的擔(dān)憂？ 例 確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上） 確定用藥人群 ? 不同人群：成人、兒童、孕婦、老人 ? 了解病理 /生理特點 確定動物選擇范圍和指標(biāo) ? 年齡段：老年用藥（老齡動物） ? 孕婦用藥（懷孕動物） ? 兒童用藥（幼年動物？） ? 性別：女性 /男性用藥（單一性別動物） 功能主治：活血行滯 ， 理氣止痛 。該藥品批準(zhǔn)證明文件將被撤銷。 程魯榕 (僅代表個人觀點 ) 新藥申報的藥理毒理 技術(shù)要求與問題分析 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問題分析 四、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 新藥研發(fā)的環(huán)境 ? 近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實體藥物 ( new molecular entity drugsNMEs) FDA ? 石永進 中國處方藥 , 2023, (02) 121項 NME臨床研究 有效性（缺乏或太弱） 安全性（毒性反應(yīng)大） 經(jīng)濟等（市場、投資回報） ? 有效性 46％ ? 安全性 40％ ? 經(jīng)濟 7％ ? 其他 7％ 失敗原因分析 ? 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床 ADR 占 NCE中止的 50％ ～ 86％ Ⅰ 期臨床： 30% Ⅱ 期臨床： 33% Ⅲ 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 我國新藥研發(fā)環(huán)境 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 我國加強藥品注冊審批力度 2023年 :受理注冊 3413件 與 202 2023年比：下降 75%、 18% 仿制藥、簡單改劑型：下降 85%、 46% 批件： 2023年： 7761 2023年： 758 張華吉 《 2023年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志 2023, 18 (7) 張華吉 《 2023年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志