【正文】 過敏性試驗 可結(jié)合于長毒試驗 試驗藥物： 制劑動物與數(shù)量： 家兔，小型豬， 4只 /組 劑量設(shè)置： 等于 /高于臨床濃度試驗對照： 陰性 /溶劑對照 給藥次數(shù)： 單次或多次給藥途徑： 擬臨床給藥方式 給藥面積： 3X3cm 刺激性試驗資料 XXX注射劑長春堿類：強刺激性 id： 外滲致皮膚壞死 引起皮膚粘膜形成水泡并可出現(xiàn)局部組織壞死的藥物如去甲長春花堿、長春新堿、長春花堿等刺激性試驗資料 n 缺項：缺項： 被動皮膚過敏試驗？被動皮膚過敏試驗？n 臨床：臨床： 溶于生理鹽水或葡萄糖注射用水溶于生理鹽水或葡萄糖注射用水中滴注中滴注n 試驗：試驗： 未采用葡萄糖配制未采用葡萄糖配制n 補充：葡萄糖溶液配制溶劑的制劑安全補充：葡萄糖溶液配制溶劑的制劑安全性試驗性試驗 XXX 注射液 n 被動皮膚過敏試驗：藍斑直徑測定？被動皮膚過敏試驗：藍斑直徑測定？n 家兔皮膚刺激性家兔皮膚刺激性 1周，局部病理組織學檢查？周，局部病理組織學檢查？n 單次給藥局部刺激性試驗？單次給藥局部刺激性試驗？n 過敏試驗：豚鼠過敏試驗：豚鼠 7/10 出現(xiàn)一級過敏反出現(xiàn)一級過敏反應(yīng)，與給藥有關(guān)應(yīng)，與給藥有關(guān) 注射途徑給藥風險？注射途徑給藥風險？ XXX 注射液原料藥：無溶血制劑： 體外溶血制劑處方：乳酸鈉PH： 4 制劑穩(wěn)定PH： 6 臨床 血液緩沖作用 注射用 XXX 提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。是否需要考慮開展進一步的其他研究，如致癌試驗等。 可根據(jù)具體情況分階段申報，一般先申報II段（致畸敏感期） ，后 II、 III段試驗 。、動物質(zhì)量、實驗管理是否符合要求。程度。6．根據(jù)非臨床及臨床研究結(jié)果，是否需進行．根據(jù)非臨床及臨床研究結(jié)果，是否需進行 進一步的安全進一步的安全性研究性研究 。附件：附件：（中藥注射劑安全性再評價非臨床研究評價技術(shù)原則（試行）試行）n （三）結(jié)果分析和評價（三）結(jié)果分析和評價n 非臨床安全性研究結(jié)果可為臨床安全用藥提供非臨床安全性研究結(jié)果可為臨床安全用藥提供大量信息。提供參考。n 中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽 【 毒理 】 XXX長期肌內(nèi)給藥 (劑量 ?)可引起小獵犬乳房腫瘤。n 生殖毒性 :采用靜脈給藥 ,對兩種動物進行了致畸研究。n 致癌試驗： 尚未進行研究 . 三、三、 小結(jié)小結(jié) n 擇優(yōu)原則擇優(yōu)原則 目前臨床同類藥比較優(yōu)勢目前臨床同類藥比較優(yōu)勢 n 上市再評價上市再評價 安全性安全性 有效性有效性n 可能的改變對安全有效的影響可能的改變對安全有效的影響 必要的藥理毒理比較必要的藥理毒理比較 注射劑的再評價注射劑的再評價擇優(yōu) 有效 不可替代 安全 關(guān) 注順應(yīng) 研發(fā)注射劑的必要性、合理性? 疾病需求 危及生命，要求迅速起效 如出血、休克、中毒等急救 ? 口服藥不能滿足臨床需求 生物利用度低 起效慢 首過效應(yīng)? 臨床順應(yīng)性好 立題立題 利弊權(quán)衡利弊權(quán)衡風險利益 安全性評價 安全范圍和毒性反應(yīng)？ 安全可接受性？ 綜合利弊評價？ 能否保證臨床安全？ 立題依據(jù)是否成立？ 總體評價圍繞 立題有據(jù) 數(shù)據(jù)充分 安全有效 優(yōu)勢明顯 XXX注射液 適應(yīng)證：風濕性關(guān)節(jié)炎疾病治療： 長期給藥動物毒性： 局部硬結(jié)、安全范圍窄 特點 臨床同類藥臨床依從性 問題 XXX 注射液 抗腫瘤藥n 藥效與中毒劑量接近： 2倍n 毒性： 死亡快 CNS毒性 嚴重肺水腫和出血 嚴重的局部刺激性 申報前的綜合評價 安全可接受性 XXX 注射液 心臟疾病 n 毒性與藥效劑量接近，毒性明顯 n 一般藥理： 抑制協(xié)調(diào)功能、興奮后抑制n 急毒： 注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡在給藥后 5min內(nèi)n 長毒安全范圍 ： 大鼠 2倍 犬 （煩躁、肢體強直、驚厥） n 生殖毒： 雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加。低劑量（ 5mg/kg）的大鼠出現(xiàn)難產(chǎn)。 組合體外或體內(nèi)遺傳毒性試驗表明 XXX無致突變作用。藥效學方面為與臨床療效密切相關(guān)的主要藥效試驗結(jié)果。進行結(jié)果分析和評價時，應(yīng)對試驗設(shè)計、方法、結(jié)果、結(jié)論的合理性進行評估，設(shè)計、方法、結(jié)果、結(jié)論的合理性進行評估，并并 應(yīng)結(jié)合受試物的理化性質(zhì)、藥效學、藥代、應(yīng)結(jié)合受試物的理化性質(zhì)、藥效學、藥代、毒理研究、處方特點、藥味毒性、臨床應(yīng)用背毒理研究、處方特點、藥味毒性、臨床應(yīng)用背景等綜合分析景等綜合分析 。8．對非臨床安全性研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題是否已體現(xiàn)在．對非臨床安全性研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題是否已體現(xiàn)在說明書說明書 的藥理毒理項中。5．針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的．針對臨床使用中發(fā)現(xiàn)的 安全性風險信號安全性風險信號 而開展的非臨床而開展的非臨床安全性研究，對臨床的提示作用。給藥劑量、檢測指標等。毒性試驗。 動物試驗：n 已知潛在遺傳、致癌性n 有些中藥或復方對動物 DNA有明顯的損傷作用等 其它其它 必要時提供生殖毒性試驗、致癌試必要時提供生殖毒性試驗、致癌試驗、輔料的安全性試驗等驗、輔料的安全性試驗等 。 遺傳毒性（致突變） 體外和體內(nèi)試驗。毒性反應(yīng)出現(xiàn)的動物數(shù)、毒性反應(yīng)出現(xiàn)時間、反應(yīng)強度、毒性可逆程度和恢復時間、出現(xiàn)死亡的劑量和數(shù)量、刺激性試驗的病理組織學結(jié)果等?！　? 附件附件 2：： 、過敏性、溶血性試驗。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)。n 對嚴重毒性，盡可能 制定 防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風險。種動物。? 方法：半數(shù)致死量（ LD50）、最大耐受量（ MTD）或最大給藥量等。提供本品的急性毒性試驗研究資料。安全性研究。到生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品進行的相應(yīng)研究。 ：必要時提供生：必要時提供生 殖毒性試驗、致癌殖毒性試驗、致癌 試驗、試驗、 輔料的安全輔料的安全性試驗性試驗 等等 。 ：提供本品的制劑安全性試驗研究資料。 ：提供本品的急性毒性試驗研究資料。附件：附件：則（試行）則（試行）（二）（二） 試驗設(shè)計具體要求參見中藥、天然藥物非臨試驗設(shè)計具體要求參見中藥、天然藥物非臨床安全性評價的相關(guān)指導原則床安全性評價的相關(guān)指導原則n 《《 中藥、天然藥物一般藥理學研究技術(shù)指導原則中藥、天然藥物一般藥理學研究技術(shù)指導原則》》n 《《 中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導原則中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導原則 》》n 《《 中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導原則中藥、天然藥物長期毒性研究技術(shù)指導原則 》》、n 《《 中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究技術(shù)指導原則原則 》》n 《《 中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）中藥、天然藥物免疫毒性（過敏性、光敏性）研究技術(shù)指導原則研究技術(shù)指導原則 》》n 《《 藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導原則藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導原則 》》n 《《 藥物生殖毒性研究技術(shù)指導原則藥物生殖毒性研究技術(shù)指導原則 》》 …………n 關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知國食藥監(jiān)辦[2023]359號號n 附件附件 2：中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求：中藥注射劑安全性再評價基本技術(shù)要求n 中藥注射劑安全性再評價資料報送要求中藥注射劑安全性再評價資料報送要求 資料資料 ：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜：提供本品非臨床安全性研究的文獻綜述。n 有毒（有毒（ 38種）：干漆、土荊皮、山豆根、千金子、千金子種