【正文】 例 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥 ? 無(wú)單一動(dòng)物能重復(fù)所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn) 通常要求 ≥2種動(dòng)物模型 去卵巢大鼠模型 非嚙齒動(dòng)物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 有證據(jù)表明狗可能不是好的模型 ? 指標(biāo) ：骨吸收及形成的生化指標(biāo) 骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析 骨密度測(cè)量和骨強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試 對(duì) 2種長(zhǎng)骨（股骨和脛骨）及腰椎體進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析 例 三、藥理毒理研究與問(wèn)題分析 藥理毒理研究主要內(nèi)容 的問(wèn)題分析 關(guān)注藥理毒理研究 重要環(huán)節(jié) ? 能否進(jìn)入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié) ? 臨床前研究預(yù)測(cè)臨床的可能性 提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性 提高動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性 通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)，盡可能降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn) 降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率 IV期 6～ 12 年 動(dòng)物安全性研究 創(chuàng)新藥研發(fā)不同階段研究重點(diǎn) 作用機(jī)制研究 動(dòng)物有效性 /藥代研究 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 藥代： 39 % 失敗原因 藥理毒理研究?jī)?nèi)容 1藥理毒理研究資料綜述。 同日， FDA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 1988年 2023年 美撤出市場(chǎng) : 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn) 立項(xiàng)關(guān)注 藥物背景調(diào)研 ? SFDA撤銷 鹽酸芬氟拉明 2023年 1月 決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準(zhǔn)證明文件。 ? 范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。 程魯榕 (僅代表個(gè)人觀點(diǎn) ) 新藥申報(bào)的藥理毒理 技術(shù)要求與問(wèn)題分析 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問(wèn)題分析 四、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 新藥研發(fā)的環(huán)境 ? 近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物 ( new molecular entity drugsNMEs) FDA ? 石永進(jìn) 中國(guó)處方藥 , 2023, (02) 121項(xiàng) NME臨床研究 有效性（缺乏或太弱） 安全性（毒性反應(yīng)大） 經(jīng)濟(jì)等（市場(chǎng)、投資回報(bào)） ? 有效性 46％ ? 安全性 40％ ? 經(jīng)濟(jì) 7％ ? 其他 7％ 失敗原因分析 ? 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床 ADR 占 NCE中止的 50％ ～ 86％ Ⅰ 期臨床： 30% Ⅱ 期臨床： 33% Ⅲ 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 我國(guó)新藥研發(fā)環(huán)境 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 我國(guó)加強(qiáng)藥品注冊(cè)審批力度 2023年 :受理注冊(cè) 3413件 與 202 2023年比：下降 75%、 18% 仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降 85%、 46% 批件： 2023年： 7761 2023年： 758 張華吉 《 2023年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國(guó)新藥雜志 2023, 18 (7) 張華吉 《 2023年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國(guó)新藥雜志 2023, 18 (7) 二、藥理毒理研究的基本要求 ? 涉及內(nèi)容 ? 問(wèn)題環(huán)節(jié) ? 關(guān)注要點(diǎn) ? 藥理研究 主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué) 作用機(jī)制 藥代動(dòng)力學(xué) 涉及內(nèi)容 ? 毒理研究 一般藥理 急性毒性 長(zhǎng)期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過(guò)敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn) 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等 涉及內(nèi)容 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅 5% 化合物通過(guò)初篩進(jìn)入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 問(wèn)題環(huán)節(jié) 創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(gè) ( ) ? 國(guó)產(chǎn)： 85個(gè) [54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（ %） ] ? 藥學(xué)： 31個(gè) (57%) ? 藥效： 24個(gè) (44%) ? 藥代： 27個(gè) (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個(gè) (70%) ? 臨床試驗(yàn)方案 :24個(gè) (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese Journal of New Drugs 2023, 18 (13) 新藥立項(xiàng)需關(guān)注的問(wèn)題 前期準(zhǔn)備工作 關(guān)注要點(diǎn) 立項(xiàng)關(guān)注 了解法律法規(guī) 熟悉技術(shù)要求 藥物背景調(diào)研 新藥立項(xiàng)論證 立項(xiàng)關(guān)注 了解法律法規(guī) ? 《中華人民共和國(guó)藥品管理法》 2023年 12月 1日 ? 《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》 2023年 9月 15日起施行 ? 《藥品注冊(cè)管理辦法》 2023年 10月 1日