【正文】 例 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥 ? 無單一動物能重復(fù)所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點 通常要求 ≥2種動物模型 去卵巢大鼠模型 非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 有證據(jù)表明狗可能不是好的模型 ? 指標(biāo) ：骨吸收及形成的生化指標(biāo) 骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析 骨密度測量和骨強度的生物力學(xué)測試 對 2種長骨（股骨和脛骨）及腰椎體進行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析 例 三、藥理毒理研究與問題分析 藥理毒理研究主要內(nèi)容 的問題分析 關(guān)注藥理毒理研究 重要環(huán)節(jié) ? 能否進入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié) ? 臨床前研究預(yù)測臨床的可能性 提高體外與體內(nèi)試驗的相關(guān)性 提高動物與人體試驗的相關(guān)性 通過動物試驗，盡可能降低臨床試驗風(fēng)險 降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率 IV期 6～ 12 年 動物安全性研究 創(chuàng)新藥研發(fā)不同階段研究重點 作用機制研究 動物有效性 /藥代研究 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 藥代： 39 % 失敗原因 藥理毒理研究內(nèi)容 1藥理毒理研究資料綜述。 同日， FDA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 1988年 2023年 美撤出市場 : 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險 立項關(guān)注 藥物背景調(diào)研 ? SFDA撤銷 鹽酸芬氟拉明 2023年 1月 決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準(zhǔn)證明文件。 ? 范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。 程魯榕 (僅代表個人觀點 ) 新藥申報的藥理毒理 技術(shù)要求與問題分析 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問題分析 四、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 新藥研發(fā)的環(huán)境 ? 近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實體藥物 ( new molecular entity drugsNMEs) FDA ? 石永進 中國處方藥 , 2023, (02) 121項 NME臨床研究 有效性（缺乏或太弱） 安全性（毒性反應(yīng)大） 經(jīng)濟等（市場、投資回報） ? 有效性 46％ ? 安全性 40％ ? 經(jīng)濟 7％ ? 其他 7％ 失敗原因分析 ? 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床 ADR 占 NCE中止的 50％ ～ 86％ Ⅰ 期臨床： 30% Ⅱ 期臨床： 33% Ⅲ 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 我國新藥研發(fā)環(huán)境 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 我國加強藥品注冊審批力度 2023年 :受理注冊 3413件 與 202 2023年比：下降 75%、 18% 仿制藥、簡單改劑型：下降 85%、 46% 批件： 2023年： 7761 2023年： 758 張華吉 《 2023年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志 2023, 18 (7) 張華吉 《 2023年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志 2023, 18 (7) 二、藥理毒理研究的基本要求 ? 涉及內(nèi)容 ? 問題環(huán)節(jié) ? 關(guān)注要點 ? 藥理研究 主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué) 作用機制 藥代動力學(xué) 涉及內(nèi)容 ? 毒理研究 一般藥理 急性毒性 長期毒性（毒代動力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等 涉及內(nèi)容 據(jù)統(tǒng)計僅 5% 化合物通過初篩進入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 問題環(huán)節(jié) 創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個 ( ) ? 國產(chǎn)： 85個 [54個會后發(fā)補（ %） ] ? 藥學(xué)： 31個 (57%) ? 藥效： 24個 (44%) ? 藥代： 27個 (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個 (70%) ? 臨床試驗方案 :24個 (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese Journal of New Drugs 2023, 18 (13) 新藥立項需關(guān)注的問題 前期準(zhǔn)備工作 關(guān)注要點 立項關(guān)注 了解法律法規(guī) 熟悉技術(shù)要求 藥物背景調(diào)研 新藥立項論證 立項關(guān)注 了解法律法規(guī) ? 《中華人民共和國藥品管理法》 2023年 12月 1日 ? 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》 2023年 9月 15日起施行 ? 《藥品注冊管理辦法》 2023年 10月 1日