【正文】 軌跡 ， 那就是客觀的量化指標(biāo) 。 如發(fā)現(xiàn)重復(fù)性差 ，應(yīng)及時排除種種干擾因素 ， 糾正對檢測指標(biāo)的影響 ， 重新實(shí)驗(yàn) 。 ? 指標(biāo)要敏感 ， 能準(zhǔn)確反映病情 、 證候的變化及藥物的防治作用 。在中藥藥理研究中 ， 有時確定特異性指標(biāo)還存在困難 。 （四）藥效學(xué)試驗(yàn)指標(biāo)的選擇 ? 藥效學(xué)試驗(yàn)選用的指標(biāo)應(yīng)能準(zhǔn)確無誤地反映藥物對機(jī)體的影響 ，所以要注意以下幾項(xiàng)要求 。 由于中藥與化學(xué)藥品藥效學(xué)研究的基本原則 、 主要內(nèi)容和技術(shù)要求 ， 有很多相同之處 ， 故亦可借鑒現(xiàn)代藥理學(xué)的理論 、 方法和手段 ， 以補(bǔ)充中藥藥理學(xué)研究工作方法的不足 。 有的疾病現(xiàn)在還缺乏模型 ， 如神經(jīng)性皮炎 、 鱗屑病 、 酒查鼻等 。有的要在研制工作中反復(fù)進(jìn)行，切忌單憑個別動物指標(biāo)就作絕對的肯定或否定。比較成熟、科學(xué)合理的中醫(yī)病（證）動物模型甚少，無論是數(shù)量或是質(zhì)量均與目前要求相差甚遠(yuǎn)。 例如 ， 模擬血瘀證的病理模型能被活血瘀方 （ 藥 ） 所逆轉(zhuǎn)；血虛證動物模型 ， 用養(yǎng)血藥治療 ， 應(yīng)產(chǎn)生預(yù)期的治療作用 。 但由于目前對各種 “ 證 ” 的病因病機(jī)和生理生化變化等本質(zhì)遠(yuǎn)未徹底闡明 ， 故很難復(fù)制與臨床有關(guān) “ 證 ” 相符的動物模型 。 ? “ 證 ” 是中醫(yī)在長期臨床實(shí)踐中對某些癥候群的概括 ， 對診斷和治療等十分重要 ， 辨證才能施治 。 利用動物 ， 可以在控制實(shí)驗(yàn)條件下 ， 用單一或特定的病因 ， 短期或較短時間內(nèi)復(fù)制出典型的病理模型 ， 不但在群體上容易得到滿足 ， 并且可以避免在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的危險性 。 人類各種疾病的發(fā)生發(fā)展極為復(fù)雜 ， 要深入研究其發(fā)病機(jī) 機(jī)和病理變化 ， 以及觀察和評價藥物的療效 ， 不能也不應(yīng)該在病人身上進(jìn)行 。例如，根據(jù) “ 虛則補(bǔ)之 ” 的辨證施治原則，研究補(bǔ)益藥最好采用虛證模型，因?yàn)檎游飳訇庩柶胶?，正氣不虛的機(jī)體，故對許多臨床患者有效的補(bǔ)益藥用正常動物往往看不到補(bǔ)益的效果。例如，抗毒藥的模型，只要給動物攻毒就行；藥物的抗菌、抗病毒作用常用體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)可做常規(guī)的抗菌譜，觀察指標(biāo)合理，效率也高。 這類模型可以在短期內(nèi)大量復(fù)制及適應(yīng)研究目的等特點(diǎn) ， 但其與自然發(fā)生的疾病模型畢竟存在一定差異性 。 ? 動物模型有自發(fā)性動物模型及誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)兩大類 。 但要求一個動物模具型完全與人類疾病及臨床表現(xiàn)相似 ， 這幾乎是不可能的 。結(jié)合中醫(yī)臨床用藥的實(shí)踐，以消化道給藥為主，其他給藥途徑為輔。前者一般指觀察一次給藥后機(jī)體在短時間內(nèi)出現(xiàn)的反應(yīng)，如麻醉動物血壓實(shí)驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)等。 另外 ， 對不通血液而起的作用 ， 尤其是中藥對整體的調(diào)節(jié)功能 ，便不能反映和觀察 。 但可能因血藥濃度不完全隨給藥劑量相應(yīng)增加 ， 以及受灌骨濃度和容量的限制等 ， 不可能達(dá)到公制成的血清凍干粉 ， 加入反應(yīng)系統(tǒng) ， 使之達(dá)到需要的濃度 。 粗制劑和復(fù)雜的成分經(jīng)過消化已及吸收分布 ， 代謝排除等體內(nèi)過程 ， 再取含藥的血清進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn) ， 比較接近藥物體內(nèi)環(huán)境中產(chǎn)生藥理作用的真實(shí)過程 ， 故適用于中藥 ， 特別是復(fù)方進(jìn)行藥效評價及其作用機(jī)制的研究 ， 還可進(jìn)行血清藥化學(xué)及藥氣力學(xué)的研究 。因此，離體實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致的現(xiàn)象時有發(fā)生。往往在試管內(nèi)抗菌作用強(qiáng)的中藥，在體內(nèi)不一定出現(xiàn)抗菌效果。以中藥療效為主的中藥和化學(xué)藥品復(fù)方劑，需做該組方中的中藥、化學(xué)藥品，制劑三者在藥效、毒理方面的對比試驗(yàn)，以出現(xiàn)組分間的任何協(xié)同 or毒副反應(yīng)等方面具有一定的優(yōu)點(diǎn)，包括藥效作用的增強(qiáng)和（ or） 互補(bǔ)，毒副反應(yīng)在的降低等。 ? 對于局部用藥治療遠(yuǎn)隔部位 or全身疾患的藥物，如局部 or穴位貼藥治療高血壓，冠心病等，如有可能應(yīng)進(jìn)行透皮吸收實(shí)驗(yàn)，以了解藥物吸收數(shù)量及速度等，有助于評價藥效。 ? 新藥的藥效應(yīng)能證實(shí)其主要的治療作用 ， 以較主要的其他治療作用 。 ? 例如：抗癌中藥多從多方面進(jìn)行研究 。主要藥效學(xué)研究，應(yīng)選擇能夠反映中藥作用本質(zhì)的實(shí)驗(yàn)方法和觀察指標(biāo)，首先應(yīng)確定主要作用（關(guān)鍵性藥效）。例如，銀屑病的確切病因尚不明，可能與遺傳、代謝障礙、感染、免疫功能紊亂等因素有關(guān)；基本病理特點(diǎn)為皮損部位表皮細(xì)胞過度增殖和角化不全。有時還需做針對新藥作用環(huán)節(jié) or作用機(jī)制的試驗(yàn)，如治療糖尿病藥物的降血糖作用是由胰臟內(nèi)還是胰臟外因素發(fā)揮的機(jī)制探討 ? （ 2） 以中醫(yī)證名為主治的新藥：應(yīng)根據(jù)該病癥的現(xiàn)代認(rèn)識設(shè)計(jì)關(guān)鍵主要的試驗(yàn) ， 參照新藥的主要功能和病證的臨床癥狀；設(shè)計(jì)藥理試驗(yàn)方案 ， 例如；治療脾虛證的藥物 ， 根據(jù)脾虛證的表現(xiàn)為消化系統(tǒng)功能減退 ， 副交感 ， 神經(jīng)系統(tǒng)功能偏亢 ， 免疫功能和代謝能力偏低等 。 ? ? （ 1）以病名為主治的新藥：要根據(jù)主治，參考功能選擇相應(yīng)的試驗(yàn)方法，這適合大多數(shù)中藥，包括以西醫(yī)病名為主治的新藥。 ? 科學(xué)和周密的設(shè)計(jì) ， 可以排除各種干擾 or無關(guān)因素 ， 獲得正確 、 可靠的結(jié)果 ， 并能節(jié)省人力 ， 物力和時間 ， 避免走彎路 。⑨結(jié)果分析：每次實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)做數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。⑥實(shí)驗(yàn)方法：常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)在首次記錄時注明方法來源，并簡述主要步驟。③實(shí)驗(yàn)時間：每次實(shí)驗(yàn)須按年月日順序記錄實(shí)日期和時間。不得偽造，編造數(shù)據(jù)。 直譯為優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范 ， 在國外又被稱作 “ 新藥品臨床安全性試驗(yàn)規(guī)范 ” 。 確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理 ， 數(shù)據(jù)可靠 ，結(jié)果可信 ， 結(jié)論判斷準(zhǔn)確 。 因此 ， 動物實(shí)驗(yàn)不能代替人體觀察 ， 中藥研究結(jié)果最終要由臨床來檢驗(yàn) 。 有些藥物對人有明顯作用 ， 但對動物卻無作用 。 許多傳統(tǒng)處方中 君藥的藥理作用常是該方的主要藥效的體現(xiàn) ， 如治療胸痹的瓜蔞 、 薤白白酒湯 （ 枯萎 、 薤白 、 白酒 ） ， 在擴(kuò)張冠狀動脈 ， 增加冠脈流量 ， 拮抗垂體后葉素所引起的冠脈流量降低等方面 ， 單味瓜萎均有與復(fù)方相似的作用 ， 體現(xiàn)了君藥的主導(dǎo)地位 ， 但在有些方劑中發(fā)揮主要藥效作用的藥味 ， 與原配伍關(guān)系的闡述并不一致 ， 如正交設(shè)計(jì)研究旋覆代赭湯 （ 旋覆花 、 代赭石 、 人參 、 半夏 、 炙甘草 、 生姜 、 大棗 ）對正常大鼠胃底條收縮的影響 ， 結(jié)果表明方中主藥為旋覆花 、 黨參 、 與傳統(tǒng)認(rèn)為的旋覆花為君 ， 代赭石為臣 ， 黨參 、 生姜 、 甘草為佐使藥不盡相同 。 其作用機(jī)制類似于琥珀膽堿 ， 作用點(diǎn)在突觸后膜 。 例如 ， 對于生脈散 （ 人參 、 麥冬 、 五味子 ） 復(fù)方化學(xué)動態(tài)變化與藥效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn) ， 配伍后產(chǎn)生了新物質(zhì) 5羥甲基 2糖醛 （ 5HMF） 。 而藥效學(xué)研究；可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?， 嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件和各種影響因素 ， 以及造成群體的動物病理模型 ， 便于在復(fù)雜因素中發(fā)現(xiàn)內(nèi)在規(guī)律性；滿足實(shí)驗(yàn)研究客觀性 、 準(zhǔn)確性 、重復(fù)性及數(shù)據(jù)化等要求 。 盡管人與動物有差異 ，但大量研究工作表明藥物在人體和動物 ， 尤其是哺乳動物 ， 所表現(xiàn)的作用和毒性在大多數(shù)情況下與臨床研究結(jié)果是一致的 。因此，必須進(jìn)行藥效學(xué)研究，對研究藥物的有效性和安全性進(jìn)行新評價，以便了解該藥可能發(fā)生的變化。 從而確定有無實(shí)用價值及發(fā)展前景 ，可否開始人體試用及進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究等 。 ? ? ? ， 提供依據(jù) ， 參考 ? ， 禁忌證提供參考： ? GLP直譯為優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范 ， 在國外又被稱作 “ 新藥非臨床安全性試驗(yàn)規(guī)范 ” 。 ? （ 三 ） 質(zhì)量穩(wěn)定性研究 ? 二 、 中藥新藥藥理研究 ? 中藥藥理學(xué)是以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo) ， 運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法 ， 研究中藥對機(jī)體的作用與作用機(jī)理以及體內(nèi)代謝過程 ， 闡明方治疾病原理的科學(xué) ， 指導(dǎo)用藥基本規(guī)律 。 ? ：雜質(zhì) 。 ? 活血化瘀 —— 醫(yī) —— 治法 ? ? 藥 ? ? 功效 ? 二 、 藥學(xué)研究 ? （ 一 ） 制備工藝和研究 ? ? ① 藥材的鑒定 ， 與前處理 ? ② 設(shè)計(jì)與選擇 ? ③ 技術(shù)條件 （ 參數(shù) ） 的研究 ? 、 純化 、 濃縮 、 干燥 、 工藝研究 ? ? ? ? （ 二 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 ? ： （ 漢語拼音 、 拉丁名 ） 按中藥命名原則 。 ? 。 ? 條件具備： ? ， 辨證用藥理論 。 ? 。 ? 科學(xué)性 ， 可操作性 ， 先進(jìn)性 ， 創(chuàng)新性 。 第二節(jié) 選題 ? 一 、 了解國家藥品注冊法規(guī) 、 政策 。 ? 二 、 社會效益 、 經(jīng)濟(jì)效益為前提 。 ? 新鮮動物臟器：來源 、 安全 。 ? 傳統(tǒng)藥物受到的挑戰(zhàn) 。 ? ② 有效成分不清 ， 機(jī)理不清 ， 質(zhì)控手段落后 。 ? 階段標(biāo)志：仿制藥物時代結(jié)束 ， 創(chuàng)新藥物時代開始 ， 給我們提供了很好的機(jī)遇 ， 但中醫(yī)藥也面臨了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn) 。 ? 6中分為：傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑 。 ? 。 ? 。 ? 六 、 藥品標(biāo)準(zhǔn) ? 國家藥品標(biāo)準(zhǔn) ， 指國家為保證藥品質(zhì)量制定的質(zhì)量指標(biāo) ， 檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求 ， 包括 《 中華人民共和國藥典 》 《 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和其它藥品標(biāo)準(zhǔn) 》 ? 注冊標(biāo)準(zhǔn) ， 國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)給申請人特定藥品標(biāo)準(zhǔn) 。 ? 二 、 藥品注冊 ? 依照法定程序 ， 對擬上市銷售的藥品安全性 、 有效性 、 質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價 ， 并做出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究 ， 生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品決定的審批過程 。 GLP.(good labortary praetice ) GCP(good clinie practice ) GAP(good agriculture proctice ) GSP(good sale proctice) GMP(good manufactury proctice) ? 同時加大抽查力度 、 月 、 季度公布抽查結(jié)果 ， 藥品廣告 ， 使用說明書等等方面 。 2020年國家頒布了新 《 藥品管理法 》 2020年 《 藥品注冊管理辦法 》 完善與國際接軌 國家實(shí)行藥品質(zhì)量規(guī)范化管理 ， 具體為 GMP、 GLP、 GCP、 GAP、 GSP等 ， 包括藥品生產(chǎn) 、 研發(fā) 、 臨床 （ 安全生產(chǎn) ） 、 栽培 、 種植及銷售各個環(huán)節(jié) 。 ? 進(jìn)口藥申請 ， 指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售 ? 避免在國外批準(zhǔn)在中國生產(chǎn)走進(jìn)品藥渠道 ? 以前指的是：我國未生產(chǎn)過的藥品叫新藥 。 ? 其中安全性評價必須執(zhí)行 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 ? 五 、 非處方藥 ? 指國家藥監(jiān)局公布 ， 不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)醫(yī)師處方 ， 消費(fèi)者可自行判斷 ， 購買和使用的藥品 （ OTC） 九十九條 。 ? 。 ? 、 天然藥物制成的注射劑 。 ? 。 ? 分別按技術(shù)要求 （ 32套資料 ） 第二節(jié)：目前中藥形勢 ? 隨著中國加入 WTO， 必須遵守國際標(biāo)則 ， 特別是知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù) 。 不利因素 ? 國內(nèi)方面： ? ① 自身技術(shù)落后 ， 三 、 四 、 五類居多 。 ? ③ 洋中藥進(jìn)口 （ 10億元左右 ） 。 ? ② 動物保護(hù) 、 穿山甲等 。 ? 中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用 ? 處方組成 、 功能主治 、 應(yīng)用范圍 ， 包括藥效學(xué)研究體現(xiàn)出中醫(yī)理論特色 。 ? 按 《 指導(dǎo)原則 》 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ ? 四 、 突出創(chuàng)新特點(diǎn) 。 ? 癥 、 證明確 ， 治則 ， 清楚 ， 療效明確 。 ? 、 驗(yàn)方 、 租傳秘方 。 第三節(jié) 中藥新藥開發(fā)研究的具體內(nèi)容 ? 一 、 中醫(yī)理論研究 ? 處方組成 、 處方來源 、 古籍文獻(xiàn) 、 立題理論依據(jù) 。 ? ， 適應(yīng)證體現(xiàn)中醫(yī)理論 。 ? 從藥角度：方藥分析 ， 治則 。 ? ：專屬 、 靈敏 、 快速 、 準(zhǔn)確 （ 顯微 、 TLC、 理化 ） 。 ? （ 藥材 ） ? 、歸經(jīng)、功能主治，用法用量，注意事項(xiàng)，貯藏、起草說明。 ? 四 、 中藥非臨床安全性研究 （ 毒理 ） ? 安全性包括臨床和非臨床兩方面 ， 臨床期間完成的叫 —— 臨床安全性研究 ， 臨床前完成的叫非臨床安全性研究研究目的 。 通過藥效學(xué)研究 ， 可以初步明確新藥是否有效 ， 藥理作用的強(qiáng)弱和范圍；與同類藥or毒副反應(yīng)上的優(yōu)缺點(diǎn)和特色等 。而研制的新藥，包括利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識研制的組方，從復(fù)方 or單味中藥內(nèi)提取的有效成分 or有效部位（群），則為固定處方和劑型；工業(yè)化生產(chǎn)，有一定的提取工藝；其化學(xué)成分，藥物性質(zhì)、功能主治、劑量用法等，均會有很大的變化，特別是原有的治療作用，毒副反應(yīng)也可能有變化；應(yīng)用上強(qiáng)調(diào)通用性和社會化。 因此 ， 動物試驗(yàn)作為人的潛身 ， 在新藥用于人體之前 ， 先進(jìn)行藥效及毒理試驗(yàn) ， 為臨床研究提供可靠的依據(jù) ， 確保受試病人不致延誤病情及產(chǎn)生不良后果 。 ? ：臨床上有些疾病的發(fā)病率低 ， 和