【導(dǎo)讀】使我國(guó)藥品管理、生產(chǎn)、研發(fā)逐步規(guī)范科學(xué)。同時(shí)加大抽查力度、月、季度公布抽查結(jié)果，藥品廣告，使用說明書等等方面。加強(qiáng)整頓、遺留品種、保健品、地標(biāo)升部頒、民族藥物、醫(yī)院制劑。更改生批號(hào)，超過有效期，包括未經(jīng)批準(zhǔn)，擅自添加輔料……未曾在中國(guó)境內(nèi)上市，銷售的藥品。避免在國(guó)外批準(zhǔn)在中國(guó)生產(chǎn)走進(jìn)品藥渠道。依照法定程序，對(duì)擬上市銷售的藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)。國(guó)家鼓勵(lì)研制新藥，對(duì)創(chuàng)制的新藥及治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行加快審批。指國(guó)家藥監(jiān)局公布，不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)醫(yī)師處方，消費(fèi)者可自行判斷，購(gòu)買和使用。注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品標(biāo)準(zhǔn)。，天然藥物中提取的有效成分及其制劑。隨著中國(guó)加入WTO，必須遵守國(guó)際標(biāo)則，特別是知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。

　　

【正文】 估計(jì)出供試藥劑量范圍 。 ? （ 5） 一般情況下 ， 藥效試驗(yàn)的高劑量應(yīng)低于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的中劑量或低劑量 。 特殊情況下 （ 如抗癌藥 ） ， 藥效試驗(yàn)劑量可適當(dāng)提高 ， 但不應(yīng)超過長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的高劑量 。 ? （ 6）通過預(yù)試驗(yàn)測(cè)定劑量：不論以何種方法選用的給藥劑量均應(yīng)通過預(yù)試驗(yàn)，摸索到能出現(xiàn)藥效的適宜劑量范圍，然后再確定正式試驗(yàn)的劑量。 ? ? （ 1） 劑量組：一般情況下 ， 各種試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)置 3個(gè)劑量組 ， 以便迅速獲得關(guān)于藥物作用較完整的資料 ， 例如 ， 受試藥物有無作用 ， 作用強(qiáng)弱 ， 與劑量之間的關(guān)系等 。 理想的做法是從不起作用的劑量開始 ， 一直到接近完全反應(yīng)的劑量 。 根據(jù)劑量與效應(yīng)的關(guān)系 ， 畫出劑量效應(yīng)曲線 。 大動(dòng)物 （ 猴 、 狗等 ） 試驗(yàn)或特殊情況下 ，如用來源較少 、 昂貴動(dòng)物或試驗(yàn)難度大者 ， 可設(shè) 2個(gè)劑量組 。 ? 每組試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)，一般小鼠不得少于 10只，大鼠為 8只，貓、狗等為 4只以上，以避免個(gè)體差異和實(shí)驗(yàn)誤差，以便進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 ? （ 2） 量效關(guān)系：藥效學(xué)試結(jié)果應(yīng)呈現(xiàn)明確的量效關(guān)系 ， 即在一定劑量范圍內(nèi) ， 藥物效應(yīng)隨劑量的加大而增強(qiáng) 。 特別是一 、 二類新藥及注射劑應(yīng)盡量找出明確的量效關(guān)系 ， 以提供更多的信息量 ， 使結(jié)果更為可靠 。 但亦應(yīng)看到 ， 中藥成分復(fù)雜 ， 不同成分對(duì)同一效應(yīng)可能出現(xiàn)不同或相反的作用 ， 從而會(huì)打亂劑量與效應(yīng)間的平行關(guān)系 ， 失去規(guī)律性 。 例如 ， 人參中含有皂苷 、 多糖 、 有機(jī)酸和麥芽醇等多個(gè)活性成分 ， 其皂苷又有 20余個(gè) ， 它們作用有所不同 。 Rb1為代表的人參二醇型皂苷 ， 對(duì)中樞為抑制作用 ， 而 Rb1為代表的人參三醇型皂苷 ， 對(duì)中樞為興奮作用 。 在心血管方面 ，人參既有增強(qiáng)心肌收縮力的作用 ， 此作用以三醇型皂苷為主；又有擴(kuò)張血管的作用 ， 此作用以三醇型皂苷為主 。 當(dāng)血壓過低 ， 或休克時(shí) ， 衰弱心臟對(duì)強(qiáng)心成分反應(yīng)增強(qiáng) ， 使血壓回升；反之 ， 當(dāng)血管痙攣 、 血壓升高時(shí) ， 對(duì)擴(kuò)張血管的成分反應(yīng)增強(qiáng) ， 使血壓下降 。 尤其是三 、 四 、 五類藥有時(shí)難以做出明確的量關(guān)系 ， 則不宜強(qiáng)求 。 ? （ 3） 劑量組設(shè)置的原則要求：一般按等比級(jí)數(shù)分組 ， 在量效關(guān)系明確的情況下 ， 根據(jù)劑量效應(yīng)關(guān)系 ， 以縱標(biāo)表示效應(yīng)強(qiáng)度 （ E） ， 橫坐標(biāo)表示劑量 （ D） ， 畫出的曲線 ， 在普通坐標(biāo)紙上呈不對(duì)稱的 S型曲線 ， 在對(duì)數(shù)表格紙上呈對(duì)稱的 S型曲線 ， 其最大反應(yīng)的 50%處是對(duì)稱的 ， 而且這個(gè)居中點(diǎn)的斜率最大 ， 達(dá)到該點(diǎn)反應(yīng)所需的藥物劑量為半數(shù)有效量 （ ED30） 。如果用雙對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙作圖 ， 將效應(yīng)強(qiáng)度改為幾率單位 ， 就會(huì)得到一條直線 。 它比曲線準(zhǔn)確 、 方便 ， 易于計(jì)算斜率及測(cè)出任意的 ED值 ， 故在藥效研究中廣泛應(yīng)用 。 ? 特殊情況下 ， 可用等差級(jí)數(shù)分組 ， 尤其當(dāng)藥物的安全范圍較小 ， 組距不能拉大 ， 而藥效作用又明顯時(shí) 。 如抗腫瘤約等 。 （八）藥效學(xué)試驗(yàn)的給藥途徑和方法 ? 不同的給藥途徑對(duì)藥物的作用 、 作用強(qiáng)度和時(shí)間 ， 以及其體內(nèi)過程等都有很大影響 ， 因此藥理研究應(yīng)盡可能與臨床應(yīng)用途徑一致 。 如口服用的藥物可采用灌胃 、 胃管 、 十二指腸等給藥 。 有時(shí)動(dòng)物試驗(yàn)采用臨床相同的給藥途徑確有困難者 ， 可根據(jù)具體情況采用其他給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn) 。 例如心臟血流動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) ，要求藥物在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用 ， 口服給藥難于顯示結(jié)果 ， 而需用注射給藥 。 但所用制劑要符合注射的要求 ， 適當(dāng)精制的粗制劑 ， 只能皮下 、 肌內(nèi)或腹腔注射 ， 而宜靜脈給藥 。 大鼠或小鼠進(jìn)行連續(xù)多次或長(zhǎng)期靜脈注射或輸注給藥時(shí) ， 困難較大 ，可酌情改用皮下 、 肌內(nèi)或腹腔注射 （ 有刺激性者不宜 ） ， 或換用大動(dòng)物 （ 狗 、 猴等 ） 進(jìn)行試驗(yàn) 。 應(yīng)注意有時(shí)注射給藥可產(chǎn)生與口服給藥不同的作用 ， 例如 ， 枳實(shí) 、青皮等含有對(duì)羥福林 ， 注射給藥可激動(dòng)腎上腺素受體而產(chǎn)生升壓效應(yīng) ， 而口服時(shí)該成分易被堿性腸液破壞 ， 故無此作用 。 桃仁提取物靜脈注射用于治療肝纖維化 ，其所含苦杏仁苷 ， 大部分以原則型排出 ， 少量轉(zhuǎn)化為無毒的硫氰酸鹽排出體外；如采用口服給藥 ， 苦杏仁苷在胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫氰酸 ， 毒性比靜脈注射大 40倍 ，量大時(shí)可以致死 。 為此 ， 凡采用不同于臨床給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)時(shí) ， 應(yīng)說明原因和選用給藥途徑的理由 ， 并分析試結(jié)果 ， 排除可能存在的干擾困素及假象 ， 充分估計(jì)不同給藥途徑可能產(chǎn)生的影響 ， 正確判斷試驗(yàn)結(jié)果 。 有有疑問的結(jié)果僅供參考 ，不能作為新藥有效性評(píng)價(jià)的主要根據(jù) 。 ? 為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新藥的有效性 ， 各種試驗(yàn)最好采用兩種給藥途徑 。 一種與臨床給藥途徑相同 ， 另一種以注射給藥 （ 靜脈 、 腹腔或皮下注射 ） 。 但中藥粗制劑 ， 不適于注射給藥者 ， 可免作第二種給藥途徑的試驗(yàn) 。 ? ? （ 1） 給藥容量：根據(jù)試驗(yàn)用藥劑量而定 ， 但應(yīng)該適宜 。 如果容量過小 ，容易產(chǎn)生誤差；容量過大 ， 則動(dòng)物難于耐受乃至死亡 ， 亦會(huì)給藥效觀察帶來困難 ， 如小鼠灌胃過多 ， 會(huì)產(chǎn)生匍匐少動(dòng) ， 與藥物的鎮(zhèn)靜作用混淆 。藥理試中最大的給藥容量參見如下： ? 小鼠禁食 （ 不禁水 ） 12~16h， 每次用量：灌胃 （ ig） 不超過 （ 體重 ） （ 最大為 1ml/只 ） ；皮下 （ sc） 、 腹腔 （ ip） 和靜脈注射 （ iv）不超過 。 大鼠禁食 （ 不禁水 ） 12~16h， 每次用量；灌胃一般為1~2ml/100g（ 體重 ） ， 最大不宜超過 5ml/只；腹腔注射 ；皮下和靜脈注射不超過 1ml/只；肌內(nèi)注射 。 兔和貓最大用量；灌胃20ml/次 ， 皮下 、 肌內(nèi)注射 2ml/次 ， 腹腔 5ml/次 ， 靜脈 10ml/次 。 ? （ 2） 不同劑量的體現(xiàn)：原則上 ， 不同組間的高低 ， 灌胃給藥采用等容積不同濃度；皮膚外用藥不同濃度或不同面積或不同次數(shù) ， 而一般不宜用不同體積來體現(xiàn)；滴鼻 、 滴眼藥用等容積不同濃度等 。 配制或稀釋的液體要求無生理活性 ， 如蒸餾水 、 生理鹽水 、 注射用水 、 食用水等；不溶性物質(zhì)則加用助懸劑或增溶劑等 。 ? （ 3） 給藥方式：有預(yù)防性給藥和治療性給藥 ， 或防治結(jié)合的給藥方式等 。 預(yù)防性給藥 、 先給藥幾日或幾次 ， 使藥物在體內(nèi)達(dá)到有效濃度 ， 再觀察藥物的保護(hù)作用 。 治療性給藥 ， 先制造動(dòng)模型 ，然后觀察藥物的治療作用 。 后者符合臨床實(shí)際 ， 更為合理 ， 藥效實(shí)驗(yàn)應(yīng)盡量采用 ， 特別是關(guān)鍵實(shí)驗(yàn) 。 但對(duì)起效緩慢 、 溫和的受試藥物或迅速出現(xiàn)作用而持續(xù)時(shí)間短的指標(biāo) ， 一次性給藥或造模后給藥 ， 常難獲得預(yù)期結(jié)果 ， 只能先給藥再進(jìn)行試驗(yàn) 。 兩種給藥方式 ， 盡量以治療給藥為主 ， 部分試驗(yàn)可根據(jù)具體情況采用預(yù)防性給藥 。 有些實(shí)驗(yàn)如抗感染體內(nèi)保護(hù)性試驗(yàn) ， 常采用預(yù)防與治療相結(jié)合的給藥方式 ， 即先給藥幾日 （ 次 ） ， 接種感染原后 ， 再給藥幾日 （ 次 ） 。 ? 此外 ， 給藥次數(shù) 、 給藥間隔 、 全部療程等 ， 應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求及藥物的特點(diǎn)合理選定 ， 使之正確 、 充分顯示藥效 ， 有利于對(duì)新藥作出科學(xué)的評(píng)價(jià) 。 （九）藥效學(xué)研究的對(duì)照 ? 比較研究是科學(xué)實(shí)驗(yàn)不可缺少的條件 ， 沒有比較 ， 就沒有區(qū)別 ，也就談不上科學(xué)性 。 中藥藥理學(xué)研究中常設(shè)的對(duì)照組如下： ? 又稱 “ 空白對(duì)照組 ” 即用正常動(dòng)物對(duì)照 。 其目的是檢測(cè)試方法的可靠性 ， 防止假陽(yáng)性 ， 以及評(píng)價(jià)造模是否成功 。 如果新藥中含有特殊輔料 ， 包括溶媒 、 基質(zhì)等 。 例如 ， 溶媒本身有活性 （ 如乙醇 ） ， 基質(zhì)有促透皮吸收作用 （ 或含經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑 ） ， 則除設(shè)空白對(duì)照組外 ， 尚應(yīng)設(shè)輔料對(duì)照組 ， 以了解對(duì)藥效試驗(yàn)的影響等 。 ? 除了不用被研究的藥物以外，其他處理均同給藥組，即模型組動(dòng)物要經(jīng)受同樣的造模處理。是進(jìn)行藥物有效性的測(cè)定。 ? （ 已知有效藥物 ） 對(duì)照組 除所用藥物為已知有效藥外 ， 其他一切條件與受試藥相同 。 選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照藥是準(zhǔn)確判斷試驗(yàn)結(jié)果及藥效的重要依據(jù)之一 。 測(cè)試方法的可靠性 ， 防止假陰性 。 以選用化學(xué)藥品為佳 ， 比較受試藥的優(yōu)劣和特點(diǎn) ，以選用同類中藥為佳 。 ? 陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇應(yīng)注意三項(xiàng)要求 ① 可比性 ， 應(yīng)用藥效肯定的同類中藥或化學(xué)藥 ，要求主治 （ 或作用 ） 相同 ， 給藥途徑盡量一致 。 如為中藥還要求功能及劑型相同 。有時(shí)找不到符合要求的同類中藥 ， 在主治 、 給藥途徑相同的情況下 ， 其功能 、 劑型可有些差異 ， 如益氣活血的顆粒劑 ， 可采用行氣活血的片劑 、 口服液 、 丸劑等作陽(yáng)性藥 。 ② 合法性 ， 應(yīng)用 《 藥典 》 或部頒布標(biāo)準(zhǔn)收載 ， 或近來批準(zhǔn)生產(chǎn)的合法藥物 。 ③ 擇優(yōu)性 ， 選用目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)有效的代表藥 。 要防止為了突出受試藥而選用療效差 、 不良反應(yīng)嚴(yán)重 ， 甚至即將淘汰的藥物 。 ? 由于中藥的作用范圍較廣泛 ， 有的作用可能與一個(gè)陽(yáng)性藥不盡相同 ， 可再選作用相似的其他中藥或化學(xué)藥 ， 所以一個(gè)受試藥可能有幾個(gè)陽(yáng)性對(duì)照藥 。 根據(jù)需要 ，陽(yáng)性藥可設(shè)一個(gè)或多個(gè)劑量組 。 由于中藥發(fā)按作用常較緩慢 、 溫和 ， 以口服給藥為多 ， 而有的陽(yáng)性對(duì)照藥 （ 特別是化學(xué)藥 ） 作用快而明顯 ， 或者注射給藥 ， 所以給藥時(shí)間和給藥途徑既要考慮受試藥物能完全發(fā)揮作用 ， 也要兼顧陽(yáng)性對(duì)照藥的作用特點(diǎn) ， 可以不強(qiáng)求同步一致 。 主要用于四類新劑藥效的比較及評(píng)價(jià) ， 以了解新藥 （ 新劑型 ） 在哪些方面優(yōu)于原劑型 。 ? 中藥注射劑需與口服給藥途徑的中藥制劑或提取物比較作用強(qiáng)度和時(shí)效關(guān)系等 ，以證明注射劑的優(yōu)越性和特點(diǎn) 。 （十）實(shí)驗(yàn)結(jié)果的處理 ? 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后 ， 對(duì)結(jié)果要進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析 ， 其目的主要是證實(shí)是否符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)的假說 ， 判斷結(jié)果的可靠性及準(zhǔn)確性等 ， 并且經(jīng)過歸納 、 綜合 ， 找出內(nèi)在規(guī)律 。 ? 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的表達(dá)方式 ， 可用表格 、 線條圖 、 照片等 ， 它們是表達(dá)統(tǒng)計(jì)數(shù)量關(guān)系的主要工具 ， 故全稱為統(tǒng)計(jì)表和統(tǒng)計(jì)圖 。 統(tǒng)計(jì)表是把分析的事物 （ 如組別 ） 及其指標(biāo) （ 如試驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù) ）用表格列出 ， 以便于計(jì)算 、 分析 、 對(duì)比 。 一般包括標(biāo)題 、 分組 、動(dòng)物數(shù) 、 給藥途徑 、 劑量 、 指標(biāo)單位 、 數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)記等 。 圖是用點(diǎn) 、 線 、 面的形式 ， 把事物之間的數(shù)量關(guān)系表示出來 。 由于圖對(duì)數(shù)量的表達(dá)較粗略 ， 不便于進(jìn)行深入的分析 ， 故圖不能取代表 。 一般作圖時(shí)仍然要附有統(tǒng)計(jì)表 。 ? 表及圖可以節(jié)省繁瑣的文字?jǐn)⑹?， 本身要求簡(jiǎn)單明了 ， 層次清楚 。簡(jiǎn)單明了是指結(jié)構(gòu)要簡(jiǎn)單 ， 使人一目了然；層次清楚指內(nèi)容要按照邏輯合理安排 。 使之便于閱讀 、 比較和分析 。 ? 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理大多求助于統(tǒng)計(jì) ， 中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究中所觀察或測(cè)量的數(shù)據(jù) ， 按機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度可分為三類 。 ? （ 1） 質(zhì)反應(yīng)資料 ， 又稱計(jì)數(shù)資料或定性資料 。 機(jī)體對(duì)藥物回答只有 “ 是 ”或 “ 否 ” 兩種 ， 如死與不死 ， 翻正反射的存在或消失 ， 某種病理癥狀如驚厥 、 異常步態(tài) ） 出現(xiàn)或不出現(xiàn)等 。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果常是百分比或自然比 ， 其顯著性檢驗(yàn)一般采用 X2檢驗(yàn) 。 ? （ 2） 量反應(yīng)資料 ， 又稱計(jì)量資料或定量資料 ， 這種反應(yīng)可表現(xiàn)為數(shù)量差異如體溫 、 血壓 、 尿量 、 咳嗽次數(shù) 、 肌肉收縮幅度 ， 以及血液生化測(cè)定數(shù)值等 。 其實(shí)驗(yàn)結(jié)果常用 t檢驗(yàn) ， 特殊設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果用方差分析 。 ? （ 3） 等級(jí)資料 ， 可以認(rèn)為是一種有序的計(jì)量資料 ， 它包括 ① 時(shí)反應(yīng)資料 ，如潛伏期 、 凝血時(shí)間 、 藥效持續(xù)時(shí)間等； ② 病變程度及臨床療效等按等級(jí)分組的資料 ， 如－ 、 +、 ++、 + + +或痊愈 、 顯效 、 好轉(zhuǎn) 、 無效和惡化等； ③ 兩端確毀數(shù)據(jù)不明的分組資料 ， 如血清滴度為：＞ 1： 1： 80、1： 160、 1： 320及＜ 1： 320等 ， 這些資料不宜用均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差作常規(guī)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ， 目前主張用等比差值法 、 等級(jí)序值法 、 秩和法及 R分析等非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析 ， 尤其是后者 ， 能確定各個(gè)比較組的強(qiáng)或劣 ， 故為多用 。 ? 實(shí)驗(yàn)研究中，對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)保持真實(shí)性，不能輕易廢棄。如果試驗(yàn)者隨意挑選數(shù)據(jù)，那就毫無科學(xué)性了。除非實(shí)驗(yàn)失敗，如操作失誤、動(dòng)物死亡等，資料已失去正確性，可以廢棄不用。對(duì)個(gè)別嚴(yán)重偏離的數(shù)據(jù)，即超過 3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，分析可能的原因后，為排除個(gè)體對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾，也可考慮廢棄不用 （十一）中藥新藥藥效學(xué)研究的申報(bào)內(nèi)容及對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估 ? 根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 1999年 3月 12日發(fā)布 ， 從 5月 1日起施行的 《 新藥審批的辦法規(guī)定 ， 新藥 （ 中藥材 ） 或新藥 （ 中藥制劑 ） 申報(bào)項(xiàng)目表第 13項(xiàng)；與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 ， 是評(píng)價(jià)新藥有效性 ， 決定能否開展人體試用 ， 進(jìn)行臨床研究的重要依據(jù)之一 。 主要藥效學(xué)試驗(yàn)申報(bào)資料 ， 一般包括試驗(yàn)摘要 ， 試驗(yàn)?zāi)康?， 試驗(yàn)材