新藥臨床前藥理學研究-在線瀏覽
2025-01-30 20:06本頁面
【正文】 taneously hypertensive rat BP 變化特點 2023年上海市研究生暑期學校 （ 2）注意種屬異同性 ?人與動物之間 ?不同種屬間的 ?同種不同品系 應選擇多種動物進行實驗 多種動物上效應一致，對人的預測價值大 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 三 種 情 況 ? 有合適的動物模型，如抗感染、鎮(zhèn)痛、移植性腫瘤等 ? 無較好的動物模型，如銀屑病、暈動病、藥物依賴等 ? 無恰當?shù)膭游锬Ｐ?，如精神病、神?jīng)官能癥、頭痛等 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 ?提倡整體動物、關注動物福利 ?離體實驗要特異 ?注意體內體外差別 ?注意致模劑、麻藥等選擇 新藥的主要藥效作用，應當用體內體外 兩種 以上試驗方法獲得證明， 其中一種 必須是整體的正常動物或動物病理模型 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 給結核菌染色 保羅 實際吸毒人數(shù)是登記在冊的 5－ 10倍。 強大精神依賴 真實寫照 2023年上海市研究生暑期學校 ? A red dye (Prontosil) cured streptococcal infections in mice (1932) Gerhard Domagk (18951964 ) 磺胺藥 有關問題 2023年上海市研究生暑期學校 ? 當時認為：百浪多息分子結構中的偶氮鍵是抗菌藥效團 ? 后來發(fā)現(xiàn)：經(jīng)體內代謝后才轉化成具有抑菌作用的磺胺 ? 實驗證明：磺胺在體內外均有抑菌活性 ? 由此確立：磺酰胺類藥物的基本結構 (1935) SOON H2NNN H2NH2 磺胺藥 有關問題 磺胺結構 偶氮 2023年上海市研究生暑期學校 磺胺藥 有關問題 ?1939年，獲得諾貝爾醫(yī)學和生理學獎 ?11月份被迫拒絕接受 ?1947年，接受諾貝爾獎 ?二戰(zhàn)后從事結核病和癌癥的化學療法研究 2023年上海市研究生暑期學校 ?反映主要藥效作用的藥理本質 ?客觀、定量、靈敏、適當、有限度 ?多種指標綜合評價 ? 過分靈敏 — 假陽性 ? 不夠靈敏 — 假陰性 ? 同類藥已較多的，應訂高一點 ? 尚缺理想藥的，可訂低一點 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 定性 (qualitative) — 性質不同，主觀判斷 興奮 抑制，激動 拮抗，活化 抑制 死亡 存活，增加 減少，擴大 縮小 … 定量 (quantitative)— 數(shù)量多寡，客觀測量 絕對量 ：有度、量、衡單位計量 (International System) 相對量 ： %，比率，影象密度， 評分量表 (score)， … 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 研究方式： 體外 (in vitro)和體內 (in vivo) 研究層次： 整體 器官 細胞 分子 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 研究層次 ? 整體動物（ intact animals） 學習記憶 血壓 呼吸 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 學習記憶障礙動物模型 ?學習記憶獲得障礙：東莨菪堿 ?學習記憶鞏固障礙：環(huán)己酰亞胺 ?學習記憶再現(xiàn)障礙：乙醇 方法 ?跳臺法（ Step down test ） ?避暗法（ Step through test） ?迷宮（ maze） 促智藥 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 ?離體器官 (isolated ans) 豚鼠迴腸 大鼠心臟 大鼠膈肌 膈神經(jīng) 小鼠輸精管 兔主動脈條 兔子宮 蛙心 腦片 研究層次 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 ? ? 細胞系 (celllines) ?腦（海馬，垂體） ?血管（平滑?。? ?心肌（乳頭?。? ?肝 ?腎 ?脾 ?骨髓 ?淋巴細胞 原代或傳代培養(yǎng)！ 研究層次 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 公認、靈敏、特異、可客觀計數(shù) 二種動物的同一模型或二種動物不同模型 有關問題 2023年上海市研究生暑期學校 ?依據(jù)：預實驗、文獻報道、參考同類藥 ?要求：做出量 效關系 劑量范圍 半數(shù)有效量（ median effective dose, ED50） 整體實驗至少有 3個劑量 半數(shù)致死量（ median lethal dose, LD50） 治療指數(shù)（ therapeutic index,TI)=LD50/ ED50 ?體外試驗劑量太高無意義 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 劑量 間等比： , 1, 2, 4, 8… mgL1(?mol/L) 研究內容 2023年上海市研究生暑期學校 劑量 反應曲線 (doseresponse c
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