【正文】 ? 已過有效期 ? 未提交再注冊受理通知書 30 第三十頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) 內(nèi)容及存在問題 藥學(xué)研究 32 第三十二頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜〔 HPLC、 TLC〕 溶出度 /釋放度 采用粗品精制，或購置中間體一步反響，或購置游離酸、堿一步成鹽制備原料藥 復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究 34 第三十四頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 ? 圖譜真實(shí)性 圖譜雷同 一圖多用 圖譜時間與數(shù)據(jù)列表中的時間不一致 圖譜峰數(shù)與數(shù)據(jù)列表峰數(shù)不一致 圖譜運(yùn)行時間與進(jìn)樣時間矛盾等 36 第三十六頁，共九十五頁。 ? 原料藥和制劑的制備 制備過程 工藝、輔料等不同 如鹽酸普魯卡因注射劑 高溫滅菌過程可能水解為 對氨基苯甲酸 等 中國藥典： 原料藥：不要求檢查 注射劑：要求檢查 雜質(zhì)不同 新的雜質(zhì) 38 第三十八頁，共九十五頁。 39 第三十九頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì) 抗生素〔 β內(nèi)酰胺類〕注射劑的聚合物 過敏反響相關(guān) 國內(nèi)外藥典有要求 41 第四十一頁，共九十五頁。 未進(jìn)行聚合物研究：替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅 /碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉等。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 ? 有關(guān)物質(zhì) 替卡西林鈉克拉維酸鉀：為供注射劑使用的 β －內(nèi)酰胺類抗生素的原料藥，但質(zhì)量研究未進(jìn)行聚合物的考察。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì) 5羥甲基糠醛〔 5HMF〕 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷作用 該雜質(zhì)的檢查是含葡萄糖等單糖注射劑的主要有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)之一。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜〔 HPLC、 TLC〕 溶出度 /釋放度 采用粗品精制，或購置中間體一步反響，或購置游離酸、堿一步成鹽制備原料藥 復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究 45 第四十五頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 溶出度 /釋放度 難溶性藥物通常指在水中微溶或不溶的 問題：難溶性藥物未進(jìn)行考察 如：頭孢羥氨芐甲氧芐啶咀嚼片、頭孢羥氨芐甲氧芐啶干混懸劑、鹽酸克林霉素膠囊、頭孢克洛干混懸劑、頭孢克肟干混懸劑等。 47 第四十七頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜〔 HPLC、 TLC〕 溶出度 /釋放度 采用粗品精制，或購置中間體一步反響，或購置游離酸、堿一步成鹽制備原料藥 復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究 49 第四十九頁，共九十五頁。 ?中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例 ? 第九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)所使用的原料藥，必須具有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號或進(jìn)口藥品注冊證書、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證書。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 問題居第四位 采用粗品精制制備原料藥，或購置中間體一步反響，或購置游離酸、堿一步成鹽制備原料藥，但未提供相關(guān)粗品、中間體或游離酸、堿的生產(chǎn)工藝和過程控制資料〔原料藥為無機(jī)化合物，以及市售中間體本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況除外〕〔 %〕 51 第五十一頁，共九十五頁。 雙氫青蒿素：采用市售青蒿素經(jīng)一步復(fù)原、精制制備原料藥，所購青蒿素?zé)o原料藥批準(zhǔn)文號且未提供青蒿素相關(guān)生產(chǎn)工藝和過程控制資料。 52 第五十二頁，共九十五頁。 ? 鬼臼毒素：為粗品精制制備原料藥，未提供相關(guān)粗品生產(chǎn)工藝和過程控制資料。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 關(guān)注 采用粗品精制，或購置中間體一步反響，或購置游離酸、堿一步成鹽制備原料藥的 應(yīng)關(guān)注在購置時向出售方索取所使用產(chǎn)品的詳細(xì)生產(chǎn)過程及其生產(chǎn)控制的研究資料 54 第五十四頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 ? 復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究 問題： 僅對主要或某些成分進(jìn)行定量測定 例 賴氨肌醇維 B12口服溶液 6類 為地標(biāo)升國標(biāo)產(chǎn)品 鹽酸賴氨酸 肌醇 維生素 B12 未進(jìn)行肌醇含量測定研究和考察 未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究和考察 56 第五十六頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 質(zhì)量研究 注射劑抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究 例：丹皮酚磺酸鈉注射液 注射劑未進(jìn)行抗氧劑〔亞硫酸氫鈉〕定量檢查研究。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 穩(wěn)定性研究 加速 /長期試驗(yàn) 考察條件及時間點(diǎn) 考察指標(biāo) 有關(guān)物質(zhì)考察圖譜 問題 僅提供了其中局部考察時間點(diǎn)的圖譜 僅提供了典型圖譜，非所有時間點(diǎn)的 審評無法全面審評和評價(jià) 59 第五十九頁，共九十五頁。 申報(bào)資料審查要點(diǎn) ——藥學(xué)研究資料 ? 注射劑 ? 規(guī)格 ? ?關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知 ?[國食藥監(jiān)注 (2024)91號 ] ? 注射