15新藥安全藥理學研究及進展-在線瀏覽
2025-02-02 14:37本頁面
【正文】 行評價 ? 化學 /藥理的分類 – 可誘導人 QT間期延長作用的藥物如抗精神病類藥物，組胺 H1受體拮抗劑、氟喹酮類 QT間期研究策略 趨勢展望 ?追加試驗 ?離體心臟 麻醉動物 ?重復給藥試驗 ?動物種屬和性別的選擇 ?用代謝性誘導劑或用拮抗劑 ?用陽性藥和參比化合物 ?其他通道的抑制作用 ?在多個時間點測定電生理參數(shù) ?模擬病理狀況和心律失常 ?綜合風險評估 QT間期研究策略 趨勢展望 ? QT間期延長的問題在很大程度上已得到解決 ? 藥物對血壓的影響非常重要 ? 藥物對心臟功能（收縮能力）的影響非常重要 ? 很多化合物，通過重復給藥的毒理實驗來獲得心血管系統(tǒng)的安全藥理實驗數(shù)據(jù)，而不需要再單獨進行安全藥理實驗 ? 特別是生物類藥品如單克隆抗體等大多采用此法 ? 通過設(shè)計周全的安全藥理實驗和毒理實驗，大大提高了整體動物模型的心血管系統(tǒng)藥理實驗的研究水平和數(shù)據(jù)質(zhì)量 QT間期研究策略 為什么血壓檢測很重要？ ? 降低高血壓患者的血壓可以降低死亡率 ? 微小血壓的變化的重要性： “ 哪怕只是降低 2 mmHg的系統(tǒng)血壓，中風死亡率就會降低 10%，中年 IHD患者和其他血管疾病患者的死亡率會減少 7% 為什么心肌耗氧很重要？ ? 心肌全靠有氧代謝，不能生成乳酸，不能負擔超氧負荷 ? 因此，心肌細胞耗氧量能提供非常準確的，實時的能量消耗狀況 ? 心肌耗氧量也是判斷冠狀血流的一個重要指標 心肌耗氧的三大決定因素 ? 心臟收縮期室壁張力（壓力） ? 心率 ? 收縮力 ?心肌收縮 VS 心肌變力狀態(tài) ?正性肌力類藥物可以增加心肌收縮 ?負性肌力作用類藥物則可以降低心肌收縮 改變心肌收縮力的結(jié)果 ? 心肌收縮減弱意味著心臟做功能力降低 ? 心肌收縮力的顯著降低，臨床體現(xiàn)可為急性或慢性心衰 ? 心肌收縮力增強可增加心臟的做功量，通常來說是在身體需求增加時的正常生理反應(yīng) ? 但是心肌收縮力增強的同時會急劇增加心肌耗氧量 心肌耗氧升高三大因素 ?收縮期室壁張力 （血壓） ?哪怕平均血壓只是微小地緩慢上升都會引起死亡率的明顯升高 ?心率 ?心率的微小緩慢上升也會引起死亡率明顯升高 ?心肌收縮 ?心肌收縮力的長期緩慢增強會導致什么結(jié)果呢？ HESI心肌收縮力評價項目 ?綜合策略： ? 收集實驗數(shù)據(jù)和提出建議，以改善非臨床心血管數(shù)據(jù)的預提示能力（從動物到人類，從短期到長期用藥） ? 心肌收縮力被選定為一個重點研究項目 ?目的： ? 用已知藥效的藥物，評估犬類和大鼠整體動物模型在檢測藥物正性和負性肌力作用應(yīng)用上的靈敏度 ? 該研究同時也對比了嚙齒類模型和犬類模型在此類應(yīng)用中的相對靈敏度 ? 實驗研究將由美國和歐洲的 HESI成員來完成 健康和環(huán)境科學研究所（ HESI） 心肌收縮能力實驗設(shè)計 ? 比格犬 ? 雙 4X4拉丁方交叉設(shè)計 (N=8) ? 正性 負性肌力藥物 ? 空白溶劑 3 個劑量 ? 測試藥物和劑量選擇 ? 植入式遙測 ? DSI ITS 系統(tǒng) ? LVP, AoP, ECG, Temp ? dP/dtmax ?dP/dt40, dP/dt min, QA ? SD或者 Wistar大鼠 ? 雙 4X4拉丁方交叉設(shè)計 (N=8) ? 正性 負性肌力藥物 ? 空白溶劑 3 個劑量 ? 測試藥物和劑量選擇 ? 植入式遙測 ? DSI HDS21 系統(tǒng) ? LVP, AoP, ECG, Temp ? dP/dtmax ? dP/dt40, dP/dtmin, QA ?計算機模擬 (in silico) ?干細胞定向分化為心肌細胞 ?下丘腦病理切片 ?HERG通道體外篩選新方法 ? 熒光篩選 (測量膜電位 ) ? 結(jié)合試驗 (標記的 HERG通道阻滯劑， HTS) ?斑馬魚 HTS ?結(jié)合藥代 /藥效，研究毒理學生物標志，預測臨床 安全藥理學研究新技術(shù)新方法 趨勢展望 ?計算機模擬 (in silico) ?干細胞定向分化為心肌細胞 ?下丘腦病理切片 ?HERG通道體外篩選新方法 ? 熒光篩選 (測量膜電位 ) ? 結(jié)合試驗 (標記的 HERG通道阻滯劑， HTS) ?斑馬魚 HTS ?結(jié)合藥代 /藥效，研究毒理學生物標志，預測臨床 安全藥理學研究新技術(shù)新方法 趨勢展望 PART I MUTAGENESIS AND MUTANTS ?Highly Efficient ENU Mutagenesis in Zebrafish ?Production of Pseudotyped Retrovirus and the Generation of Proviral Transgenic Zebrafish ?Undertaking a Successful Gynogeic Haploid Screen in Zebrafish ?Cryopreservation and In Vitro Fertilization at the Zebrafish International Resource Center ?計算機模擬 (in silico) ?干細胞定向分化為心肌細胞 ?下丘腦病理切片 ?HERG通道體外篩選新方法 ? 熒光篩選 (測量膜電位 ) ? 結(jié)合試驗 (標記的 HERG通道阻滯劑， HTS) ?斑馬魚 HTS ?結(jié)合藥代 /藥效，研究毒理學生物標志，預測臨床 安全藥理學研究新技術(shù)新方法 趨勢展望 PART II TRANSGENESIS ?Transient and Stable T
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