【正文】 許多藥物在適當(dāng)劑量時(shí) ， 往往對(duì)某一個(gè)或幾個(gè)組織器官發(fā)生作用 ， 而對(duì)其他組織器官很少或幾乎不發(fā)生作用 ， 此稱為 藥物作用的選擇性 。 50 1. 不同組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性不同； 2. 藥物對(duì)不同組織的親和力不同； 3. 受體分布不均一，不同組織受體分布的多少和類型存在差異； 4. 藥物在不同組織的代謝速率不同。 2. 是藥物分類的依據(jù)之一，也是藥理學(xué)教科書(shū)分章的基礎(chǔ)。以防止疾病或癥狀的發(fā)生，稱為預(yù)防作用。 54 2. 治療作用 Therapeutic action 用藥的目的在于防治疾病，凡符合用藥目的，或能達(dá)到防治疾病效果的作用，叫做治療作用。 （ 2）對(duì)癥治療 Symptomatic treatment 用藥目的在于改善疾病癥狀的叫做對(duì)癥治療，或稱治標(biāo)。按其性質(zhì)，常見(jiàn)的有以下幾種： ?副作用 ?毒性反應(yīng) ?過(guò)敏反應(yīng) ?后遺效應(yīng) 57 指藥物在治療劑量時(shí)所產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。 ? 副作用是隨治療目的而改變的，當(dāng)某一效應(yīng)被用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用（或副反應(yīng)）。 59 3. 過(guò)敏反應(yīng) Hypersensitive reaction 亦稱變態(tài)反應(yīng)（ Allergic reaction),是少數(shù)特異體質(zhì)的病畜受到某些藥物刺激后所發(fā)生的免疫病理反應(yīng)。 苯巴比妥催眠 —— 次晨頭暈、困倦 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素 —— 腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月。 62 一 劑量 Dose 是指防治疾病作用所需的用量。指藥物達(dá)到開(kāi)始出現(xiàn)治療作用的劑量。臨床上常用于防止疾病，既可獲得明顯療效，而又比較安全的劑量。用 ED50表示。 Half lethal dose 在一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中引起 50%的動(dòng)物死亡的劑量。 66 LD50與 ED50的比值，稱為藥物的治療指數(shù)（ Therapeutic index， TI）。 治療指數(shù) = LD50/ED50 從該指數(shù)的大小可以估算一個(gè)藥物的安全程度。如果以橫坐標(biāo)表示 對(duì)數(shù)劑量 ，縱坐標(biāo)表示 效應(yīng)強(qiáng)度 ，則量效曲線幾乎呈一條對(duì)稱的 S型曲線 ，即量效關(guān)系曲線。 70 劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng) 在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比 ?增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng) ?達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng) 最大效應(yīng)(maximum effect) 藥物濃度 效應(yīng)強(qiáng)度 71 量效關(guān)系曲線表明： ①當(dāng)藥物劑量過(guò)小，達(dá)不到閾值量時(shí)，藥物就不會(huì)產(chǎn)生任何藥理效應(yīng)；②藥物必須達(dá)到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)；③在一定范圍內(nèi)，隨著藥物劑量或濃度的增加，藥物作用強(qiáng)度也相應(yīng)增加，直至達(dá)到最大效應(yīng)；④藥物效應(yīng)的增加是有一定極限的，此極限就是最大效應(yīng)。 72 第三節(jié) 構(gòu)效關(guān)系 Structureactivity relationship（ SAR） 藥理作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專一性，而化學(xué)反應(yīng)的專一性則又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其藥理效應(yīng)之間的關(guān)系，稱為 構(gòu)效關(guān)系 。 如：麻黃堿與腎上腺素 組織胺與抗組胺藥 74 表 2 － 1 Ch em i cal s t r u ct u re s a n d r el a t e d p h arm aco l o g i c ac t i v i t i es of s o m e co m m o n l y us ed sym p at h o m i m et i c am i n es C5C6C4C1C3C2CH CH NHR1R2R3 A ct i v i t y Nor e pinephr in e 3 O H , 4 OH OH H H α , β1 Ephe dr ine OH CH3 CH3 α , β N ot e: α = α r ecept or 。 A = al l er gi c r eact i ons。 C = c a r d i a c st i m ul at i on ( β1 r ecept or ) 。 P = pr es sur e act i v i t y CHNCNHHC CH2CH2NH2 X CH2Ar2Ar1CH2NR1R2 組胺 抗組胺藥 75 藥物的立體結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)也有密切關(guān)系。 如左旋氯霉素、左旋咪唑，左旋腎上腺素。是藥效學(xué)研究的主要問(wèn)題。 80 （三）對(duì)酶的抑制或促進(jìn)作用 ? 胰島素 —— 促進(jìn)己糖激酶的活性，產(chǎn)生降血糖作用； ? 新斯的明 —— 抑制膽堿酯酶，發(fā)揮擬膽堿作用； ? 解磷啶 —— 使被有機(jī)磷酸酸類抑制的 Ach恢復(fù)活性，產(chǎn)生解毒作用。 82 （五）影響活性物質(zhì)的釋放 ? 麻黃堿促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素 ， 產(chǎn)生升壓作用； ? 溴芐銨則抑制去甲腎上腺素的釋放 ， 產(chǎn)生降壓和抗心率失常作用 。 84 （七）作用于受體 受體是一類位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)具有介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的蛋白質(zhì)。 ? 受體類型 ? 藥物與受體的相互作用 85 1 受體類型 根據(jù)受體位置、受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)等特點(diǎn)，將受體大致分為下列四類： ?含離子通道的受體 ?G蛋白偶聯(lián)受體 ?細(xì)胞內(nèi)受體 ?具有酪氨酸激酶活性的受體 86 （ 1）含離子通道的受體 ligand gated ion channel receptor 又稱直接配體門控通道型受體。當(dāng)受體與激動(dòng)劑結(jié)合后，導(dǎo)致離子通道開(kāi)放，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)、外的跨膜流動(dòng)，產(chǎn)生去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由三個(gè)亞單位組成。 88 （ 3）細(xì)胞內(nèi)受體 intracellular receptor 主要用于 調(diào)節(jié)基因表達(dá)。這兩種受體觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時(shí)。 由單一肽鏈組成，胞外有識(shí)別部位，胞內(nèi)含有酪氨酸激酶活性或偶聯(lián)蛋白激酶，能激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加 DNA和 RNA合成，加速蛋白合成。 90 2 藥物與受體的相互作用 藥物與受體的相互作用過(guò)程，包括以下兩個(gè)步驟： ① 藥物與受體的相互結(jié)合； ② 藥物與受體結(jié)合后的繼發(fā)性變化 91 （ 1）藥物與受體的相互結(jié)合 藥物（ D） 受體（ R） 復(fù)合物（ DR） 生物效應(yīng)（ E） + 92 ? 藥物與受體結(jié)合后，可能會(huì)興奮受體，產(chǎn)生藥理效應(yīng)，這種藥物叫激動(dòng)劑（ Agonist）或興奮劑（ Stimulant）； ? 也可能會(huì)阻斷受體，產(chǎn)生對(duì)抗作用，這種藥物稱拮抗劑（ Antagonist）或阻斷劑（ Blocking agent）。親和力是指藥物與其作用物（受體、酶等）的結(jié)合力； ② 藥物是否具有內(nèi)在活性 (Intrinsic activity)，亦稱效應(yīng)力 (Efficacy)，是指藥物產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。 ? 藥物在體內(nèi)的 吸收、分布、轉(zhuǎn)化、代謝 和 排泄統(tǒng)稱為藥物的體內(nèi)過(guò)程。換言之藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄過(guò)程叫做藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。 藥物的理化性質(zhì)，如分子的大小、脂溶性、極性等因素影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。 細(xì)胞膜具有類脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，脂溶性藥物可溶于類脂質(zhì)透過(guò)細(xì)胞膜。 102 ? 絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性物質(zhì)，在體液中均以解離型和非解離型兩種互變形式存在，以弱酸性藥物為例： [HA] [H＋ ] + [A－ ] 103 ? 非離子型藥物 脂溶性大，可以自由穿透，通過(guò)生物膜，而 離子型藥物 解離成陰、陽(yáng)離子后，極性增加，脂溶性下降，就被限制在膜的一側(cè)，則不易擴(kuò)散，這種現(xiàn)象稱為 離子障 （ ion trapping）而藥物的離子化程度取決于自身的pKa及其在體液中的 pH。 105 2 濾過(guò) Filtration ? 藥物通過(guò)親水孔道的轉(zhuǎn)運(yùn)。 106 二 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) Active transport 是藥物由低濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到高濃度的一側(cè)的過(guò)程，在該過(guò)程中，細(xì)胞膜為轉(zhuǎn)運(yùn)提供載體，且消耗能量，有飽和現(xiàn)象。 圖 3－ 4 易化擴(kuò)散示意圖 108 四 胞飲 /吞噬作用 Pinocytosis /Phagocytosis 細(xì)胞膜通過(guò)主動(dòng)變型，將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的過(guò)程，稱為 胞飲胞吐 （ Pinocytosis and exocytosis）。 109 ?吸收 Absorption ?分布 Distribution ?代謝 Medabolism ?排泄 Excretion 第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 110 一 吸收 Absorption 藥物從用藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏障膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱為吸收。而藥物被吸收的量的多少以及吸收速度的快慢，則主要取決于藥物被吸收的途徑，即給藥途徑。 由于藥物的吸收速度受體液 pH值的影響 ，而各種動(dòng)物胃內(nèi)的 pH值差異很大 ， 因此 ， 同一藥物在不同動(dòng)物胃中的吸收率是不完全相同的 。 許多藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟經(jīng)過(guò)滅活代謝后 ， 進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少 ， 這叫做 首過(guò)消除 （ 第一關(guān)卡消除 ， Fiest pass elimination。 4 病理因素 如胃腸淤血 、 水腫 、 潰瘍等影響藥物的吸收 。 1 靜脈注射 Intravenous () 2 吸入 Inhalation 3 肌肉注射 Intramuscula