15新藥安全藥理學(xué)研究及進(jìn)展(編輯修改稿)
2025-01-19 14:37 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 of drug development (lead optimization to clinical) ICH要求 Regulatory Response “ The study results can be used to elucidate the mechanism of action and, when considered with other information, estimate risk for delayed ventricular repolarization and QT interval prolongation in humans.” ICH S7B: Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals (October 2023) ? Mechanism of action can be a goal of studies ? Use data with other data to estimate risk for QT prolongation in humans ICH要求 ICH Guideline S7B, 2023 QTc (msec) Male Female Normal 430 450 Borderline 431450 451470 Prolonged 450 470 Bazett: QTc = QT / RR Fridericia: QTc = QT / RR ICH要求 QTc Interval ICH要求 QTc Interval ?心率 ?年齡 ?性別 ?種屬 252。 HR/RR公式 心肌動(dòng)作電位時(shí)的離子通道 ICH要求 IKr: 快速延遲整流 K+電流 心肌動(dòng)作電位時(shí)的離子通道 ICH要求 ? hERG (人類 Etheragogo 相關(guān)基因 ) (KCNH2) 編碼 鉀離子通道，使心臟動(dòng)作電位 Ikr流復(fù)極化 QT/QTc Prolongation IKr Inhibition Delayed Ventricular Repolarization Arrhythmia ADDITIONAL RISK FACTORS IKr inhibitory potency: can help predict risk of QT/QTc prolongation is a biomarker for increased risk of Ventricular Arrhythmias is not a biomarker for Torsade de Pointes ICH要求 IKr TdP ICH要求 Early afterdepolarization（早后去極化） ? TdP Drug Class Date Withdrawn Terfenadine Antihistamine Feb 1998 Sertindole Antipsychotic Dec 1998 Astemizole Antihistamine Jun 1999 Grepafloxacin Antibiotic Nov 1999 Cisapride GI Prokiic July 2023 ICH要求 Drugs Withdrawn for TdP risk ?采用離體動(dòng)物或人體心臟細(xì)胞、培養(yǎng)心臟細(xì)胞系或克隆人離子通道的異種表達(dá)體系測定離子流 ?在離體心臟標(biāo)本進(jìn)行動(dòng)作電位參數(shù)測定，或在麻醉動(dòng)物中進(jìn)行能體現(xiàn)動(dòng)作電位周期的特異性電生理參數(shù)檢測 ?測定清醒或麻醉動(dòng)物的 ECG參數(shù) ?在離體心臟標(biāo)本或動(dòng)物進(jìn)行致心律失常作用測定 QT間期延長非臨床研究方法 ICH要求 QT間期延長非臨床研究方法 ICH要求 Langendorff系統(tǒng) QT間期延長非臨床研究方法 ICH要求 ? ECG – PR 間期 , QRS 時(shí)間 , QT 間期等 ? 心臟功能 – 左心室壓 – 變力性 , 松弛性 , 變時(shí)性 ? 變更神經(jīng)傳導(dǎo)性 – AV 傳導(dǎo) ? 單級(jí)動(dòng)作電位 – APD30 – APD50 – APD90 QT間期延長非臨床研究方法 ICH要求 QT間期延長非臨床研究方法 ICH要求 ? 一般來說，臨床上易誘發(fā) Tdp的藥物的 hERG IC50和有效游離治療血漿濃度 ETPC unbound 之間的比值大多小于 30，因此藥物對(duì) hERG作用的 IC50是 Cmax的 30倍時(shí)，認(rèn)為是可以接受的安全程度，出現(xiàn)假陽性結(jié)果的可能性也很低 ? 安全窗應(yīng)該考慮疾病的嚴(yán)重性和治療的需要 ? 對(duì)于如果不給予治療就會(huì)死亡的疾病，如腫瘤， AIDS，一些感染性疾病等， IC50是 Cmax的 10倍可認(rèn)為是安全的 ? 對(duì)于較為嚴(yán)重的疾病，如中風(fēng)、帕金森病、精神分裂癥、癲癇癥、哮喘癥、關(guān)節(jié)炎等， 30倍可以認(rèn)為是安全的 ? 對(duì)于較輕的疾病，如雷諾病、季節(jié)性鼻炎、濕疹等， 100倍甚至更高的倍數(shù)才可認(rèn)為是安全的 內(nèi) 容 CFDA安全藥理研究要求 1 ICH安全藥理研究要求 2 安全藥理研究趨勢展望 3 2023 趨勢展望 安全藥理學(xué)政策法規(guī)不斷完善 趨勢展望 QT間期研究策略 ? 體外電生理 IKr研究 – 采用原代或表達(dá)的 IKr通道蛋白 (如由 hERG編碼的蛋白 )評(píng)價(jià)藥物對(duì)離子電流的影響 ? 體內(nèi)對(duì) QT的研究 – 從體內(nèi)測定心室復(fù)極化，如 QT間期檢測結(jié)果進(jìn)
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