【正文】 一、概述 二、資料的基本要求 三、問題與對策 四、新藥評價(jià)的基本思路 主要內(nèi)容 一、概述 ?藥理毒理在新藥研究中的地位 ?藥理毒理與其它研究的關(guān)系 ?新藥研究的特點(diǎn) 一、 概 述 為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持 為臨床研究提供參考依據(jù) 決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一 一、 概 述 藥理毒理在新藥研究中的地位 1 用于或擬用于改變或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)下，對使用者有利的物質(zhì)或產(chǎn)品。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān) 的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。如果出現(xiàn)全身毒性、 應(yīng)考慮長毒 二、 申報(bào)資料的基本要求 二、 申報(bào)資料的基本要求 化藥、生物制品、中藥 申報(bào)技術(shù)要點(diǎn)簡介 ? 總結(jié)了藥品注冊管理的經(jīng)驗(yàn) ? 借鑒了國際藥品注冊管理要求 ? 針對了藥品注冊面臨的新問題 ? 結(jié)合了我國醫(yī)藥發(fā)展的實(shí)際情況 ? 考慮了科學(xué)性、可操作性、前瞻性 ? 仍需要與時(shí)俱進(jìn) 新頒布的藥品注冊管理辦法 化學(xué)藥品申報(bào) 技術(shù)要點(diǎn)簡介 二、 申報(bào)資料的基本要求 化學(xué)藥品 需要進(jìn)行藥理毒理試驗(yàn) 創(chuàng)新藥 注冊分類 1：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 （ 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥 及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的 有效單體及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中 的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組 份的藥物； （ 5） 新的復(fù)方制劑。 ? 注冊分類 5： 速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最好為原發(fā)廠家產(chǎn)品）比較單或多次給藥的PK 化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求 生物制品 藥理毒理學(xué)研究的 特殊性與考慮要點(diǎn) 二、 申報(bào)資料的基本要求 生物制品 （ 1） 多肽 、 蛋白質(zhì)大分子物質(zhì) （ 2） 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與活性 （ 3） 生產(chǎn)的特殊性 不同的制備方法 （ 4） 質(zhì)量控制的特殊性 （ 5） 種屬的特異性與免疫原性 （ 6） 生物制品無仿制品種 生物制品某些特殊的考慮 基本原則 治療用生物制品涉及面廣 ， 需個(gè)案處理 、 科學(xué)設(shè)計(jì) ， 必要時(shí)與藥審部門溝通 涉及 15項(xiàng)分類 。若方中含天然藥物、有效成分或化學(xué)藥品，則應(yīng)研究其藥理、毒理相互作用。適應(yīng)證原則上應(yīng)同原制劑。 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 一般藥理 ICH指南 了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程 了解不同種屬動(dòng)物之間的差異 解釋藥效和毒性作用 為毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果分析提供依據(jù) 為臨床研究設(shè)計(jì)提供參數(shù) 評價(jià)有效 、 安全的重要組成部分之一 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的 ? 創(chuàng)新藥 ? 新制劑 （ 速 、 緩 、 控釋制劑 ） ? 改變途徑的制劑 （ 可能明顯影 響安全性和有效性 ） ? 改酸根或堿基 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)涉及的新藥范圍 ? 藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型 ? 主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥 時(shí)曲線、藥 時(shí)曲線下面積（ AUC）、吸收速度（ Ka）、最高血藥濃度（ Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（ Tmax）、半衰期（ t1/2）、表觀分布容積（ V）、總清除率（ CLs）、消除速度（ Ke）等 ? 藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)特征 ? 蛋白結(jié)合或藥物的相互影響 ? 口服制劑 生物利用度研究 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)研究內(nèi)容 動(dòng)物： ? 要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物 ， 至少 一種動(dòng)物與藥效 、 毒性試驗(yàn)一致 ? 盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn) ? 口服給藥不宜用兔等食草動(dòng)物 ? 有些情況可考慮使用一種動(dòng)物 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 考慮要點(diǎn) 生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測出 3— 5個(gè)半衰期的血藥濃度 或能檢測出 Cmax 的 1/10— 1/20 濃度 專一性：內(nèi)源性物質(zhì)和代謝物不應(yīng)干擾樣品測定 能證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物 精密度：日內(nèi)和日間的變異系數(shù) （ RSD〈 10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率 70% 標(biāo)準(zhǔn)曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿 中的標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出相關(guān)系數(shù)。 試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗(yàn) 該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥 ， 劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量 ， 所以該劑量被稱為最大給藥量 。反復(fù)、長期或植入的藥， 按最長給藥時(shí)間，即嚙齒 — 6月；非嚙齒 — 9月 連續(xù)給藥、周期短 每天給藥； 1個(gè)月 6天 /周 每天給藥時(shí)間應(yīng)一致 保證動(dòng)物攝入量的準(zhǔn)確性 中藥如給藥體積大 ， 可將藥物分成 2次 /日 不提倡采用摻食給藥 ， 除非有穩(wěn)定性 、 均一性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 ? 給藥途經(jīng) 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑 ? 給藥劑量與容積 給藥劑量應(yīng)根據(jù)不同毒性的試驗(yàn)要求 根據(jù)動(dòng)物體重增長調(diào)整 給藥容積不宜過大 ， 大鼠 ip 1ml/100g； iv 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 ? 給藥劑量 一般 3個(gè)給藥劑量組 毒性較大 ， 安全范圍較窄：考慮 3組 原則： 高劑量 動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（ 20%） 低劑量 等于或略高于有效劑量 ， 無毒性 中劑量 介于以上兩者之間 ， 輕微毒性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 ? 對照組的設(shè)置 通常給藥組和對照組的動(dòng)物數(shù)應(yīng)基本相等 對照組可根據(jù)試驗(yàn)方案的具體要求和研究目的設(shè)立 陰性對照組 、 溶媒對照組 、 假手術(shù)對照組 ? 觀察指標(biāo) 全面 、 針對特點(diǎn) 一般體征 、 飲食 、 體重變化；血尿常規(guī) 、 血液及血液生化指標(biāo) 、 心電圖 ， 臟器 /體重系數(shù) 、 重要組織器官的肉眼和病理組織學(xué)觀察 、 死亡情況 。 這些物質(zhì)不會(huì)直接與 DNA或其它染色體發(fā)生相互作用 。 如： 藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用 臨床連續(xù)給藥時(shí)間大于 6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn) 治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物 有明確遺傳毒性的化合物； 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物 在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前期病變的證據(jù) 重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變 較長時(shí)間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行該試驗(yàn) 內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進(jìn)行該研究需作特殊考慮 超生理水平 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理 致癌性 ? 以下情況進(jìn)行致癌試驗(yàn)尤為重要： 1） 產(chǎn)生的生物學(xué)作用與天然產(chǎn)物明顯不同； 2） 由于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同； 3） 在人體局部或全身的濃度 （ 即藥理學(xué)水平 ） 明顯增加 。 可列在每項(xiàng)試驗(yàn)文字之后 可列于正文中 從審評的角度 ， 可能放在正文中更便于本專業(yè)的審評者審閱 ， 而整理于每項(xiàng)試驗(yàn)文字總結(jié)資料之后則利于其他專業(yè)審評人員的查閱 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 三、問題與對策 ? 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的整體思路 ? 主要藥效 ? 一般（安全性）藥理學(xué) ? 急性毒性 ? 藥代動(dòng)力學(xué) ? 重復(fù)給藥毒性（長期毒性） ? 特殊毒性（遺傳、生殖、致癌） ? 其它（刺激性、過敏性、光敏性等） 三、問題與對策 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的整體思路 ? 新藥的 評價(jià)是一系統(tǒng)工程 各專業(yè)密切配合、整體安排 階段分析，及時(shí)調(diào)整和修改方案。 四 新藥評價(jià)的基本思路 藥理毒理審評思路（從創(chuàng)新藥角度） ? 藥物無明顯特點(diǎn) 安全、療效、順應(yīng)性等 ? 立題依據(jù) 不成立（如增效，減毒，速效） ? 組方不合理 ，毒性方面出現(xiàn)新問題 ? 缺乏從專業(yè)角度的利弊權(quán)衡 可能增加臨床試驗(yàn)病人的危險(xiǎn)性（劑量接近 或倒置） 需長期使用，毒性較大，已有藥物可替代 療效無明顯優(yōu)勢且病人順應(yīng)性差（如注射給 藥），如輕癥、慢性病 高新技術(shù)，但價(jià)值小，且潛在危險(xiǎn)性 四 新藥評價(jià)的基本思路 總體評價(jià)存在的問題 結(jié)合藥學(xué)、藥理毒理的評價(jià) 結(jié)合臨床適應(yīng)證和疾病的特點(diǎn) 結(jié)合臨床用藥方式、劑量和時(shí)間 結(jié)合藥物的代謝特點(diǎn) 結(jié)合用藥人群的狀況 結(jié)合臨床安全范圍和嚴(yán)重不良反應(yīng) 四 新藥評價(jià)的基本思路 結(jié)合多學(xué)科考慮 謝謝 通訊聯(lián)系： Tel: 01067102266813（ O) 66932630 (H) E mile : laura407sina . . 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. 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