【正文】 是否有效 吸收 劑量對主要生理 為何有效 分布 系統(tǒng)的影響 （協(xié)同、相加） 轉(zhuǎn)化、排泄 其它藥理作用 量效關(guān)系 體內(nèi)變化規(guī)律 發(fā)現(xiàn)新用途 時(shí)效關(guān)系 優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考 作用機(jī)理 臨床合理用藥 毒理研究參考 藥理毒理研究 （組方的必要性） （指導(dǎo)與參考） 藥理學(xué) 一般 /安全藥理學(xué) 主要藥效學(xué) 藥代動力學(xué) 致癌性 遺傳毒性 生殖毒性 局部耐受性、過敏、 依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗(yàn)等 了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等， 為臨床方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù) 措施、保證受試者用藥安全 毒理學(xué) 局部用藥毒性 全身用藥毒性 急性毒性 長期毒性 特殊毒性 目的 ?法規(guī)的原則性 ?指導(dǎo)原則的局限性 ?科學(xué)技術(shù)發(fā)展與認(rèn) 知水平的提高 二、 申報(bào)資料的基本要求 明確共性與不同、避免漏項(xiàng)，保證資料的可評價(jià)性 ? 申報(bào)的種類 中藥 、 化學(xué)藥品 、 新生物制品 、 新輔料 ? 藥物的類別 試驗(yàn) ？ 文獻(xiàn)資料 ？ ? 用藥特點(diǎn) 靜脈、局部給藥 ? 特殊情況 ? 考慮藥物特點(diǎn) ,依專業(yè)知識和要求增減 改鹽 、 改劑型 、 復(fù)方 、 人群 二、 申報(bào)資料的基本要求 注意不同類別的某些技術(shù)要點(diǎn) ? 中藥、化學(xué)藥和生物制品的要求差別（試驗(yàn) /文獻(xiàn)） ? 需根據(jù)具體情況要求 化藥可不進(jìn)行試驗(yàn)：不改變給藥途徑的劑型：膠囊 片劑；大 小針（除注射劑安全試驗(yàn)） 給藥途徑改變，如局部 全身、 肌注 靜脈，可能需 進(jìn)行藥代、毒性等試驗(yàn) 改變酸根、堿基、特殊劑型的毒性研究依情況定 中藥局部外用，不含毒性藥材，一般可不進(jìn)行長毒， 但應(yīng)注意局部刺激、過敏，光敏。 2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 1一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 藥理、毒理、藥學(xué) 、 臨床之間的關(guān)系密切 ? 藥理毒理與藥學(xué) 建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上 藥學(xué)影響因素：純度、理化特性、劑型等 質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等 ? 藥理與毒理 藥理通常先于毒理研究 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效劑量 一、概述 藥理毒理與其它研究的關(guān)系 2 ? 藥理毒理與臨床 藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況 為臨床研究提供必不可少的依據(jù) 可依臨床需要，隨時(shí)配合進(jìn)行研究 評價(jià)新藥的安全、有效最終在臨床 一、概述 藥理毒理與其它研究的關(guān)系 2 風(fēng)險(xiǎn)大、 周期長、投入大 （藥物、動物、人力等） 一、概述 新藥研究的特點(diǎn) 3 復(fù)雜性和多學(xué)科交叉性 ?動物與人的種屬差異 動物研究的可參考性和局限性 對臨床療效和安全的預(yù)測性 ?涉及多學(xué)科的研究 對藥學(xué)、藥理和臨床的了解 一、概述 新藥研究的特點(diǎn) 3 根據(jù)臨床研究進(jìn)程，可分階段研究、申報(bào) III期臨床： 滿足 I期臨床周期的急毒、亞急性、安全藥理 遺傳毒性（部分生殖毒性） 作用機(jī)制 III期臨床： 支持 III期臨床研究周期的長期毒性 繼續(xù) II期開始的生殖毒性研究 致癌研究（大、小鼠約 3年的研究） 作用機(jī)制 一、概述 新藥研究的特點(diǎn) 3 二、 申報(bào)資料 的基本要求 ? 基本 原則 ? 申報(bào)藥理毒理研究涉及的項(xiàng)目 ? 新藥評價(jià)的核心 ? 化藥、生物制品、中藥申報(bào)技術(shù)要點(diǎn) ? 藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) ? 毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) ? 資料的整理 二、申報(bào)資料的基本要求 ?圍繞新藥評價(jià)的核心內(nèi)容 ?盡量提供能基本保證受試 者安全有效或?qū)L(fēng)降到最低的試驗(yàn)資料 二、 申報(bào)資料的基本要求 基本原則 原 則 1藥理毒理研究資料綜述。新藥研發(fā)中藥理 毒理研究的技術(shù)要求 程魯榕 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 （僅代表個(gè)人觀點(diǎn)） 一、概述 二、資料的基本要求 三、問題與對策 四、新藥評價(jià)的基本思路 主要內(nèi)容 一、概述 ?藥理毒理在新藥研究中的地位 ?藥理毒理與其它研究的關(guān)系 ?新藥研究的特點(diǎn) 一、 概 述 為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持 為臨床研究提供參考依據(jù) 決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一 一、 概 述 藥理毒理在新藥研究中的地位 1 用于或擬用于改變或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)下，對使用者有利的物質(zhì)或產(chǎn)品。 ? 其目的是為了開發(fā)具有治療效益（有效性）和極少副作用（毒性）的新產(chǎn)品。 1主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 1急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān) 的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 2致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。如果出現(xiàn)全身毒性、 應(yīng)考慮長毒 二、 申報(bào)資料的基本要求 二、 申報(bào)資料的基本要求 化藥、生物制品、中藥 申報(bào)技術(shù)要點(diǎn)簡介 ? 總結(jié)了藥品注冊管理的經(jīng)驗(yàn) ? 借鑒了國際藥品注冊管理要求 ? 針對了藥品注冊面臨的新問題 ? 結(jié)合了我國醫(yī)藥發(fā)展的實(shí)際情況 ? 考慮了科學(xué)性、可操作性、前瞻性 ? 仍需要與時(shí)俱進(jìn) 新頒布的藥品注冊管理辦法 化學(xué)藥品申報(bào) 技術(shù)要點(diǎn)簡介 二、 申報(bào)資料的基本要求 化學(xué)藥品 需要進(jìn)行藥理毒理試驗(yàn) 創(chuàng)新藥 注冊分類 1：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 （ 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥 及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的 有效單體及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中 的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組 份的藥物； （ 5） 新的復(fù)方制劑。 ? 注冊分類 4：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 。 替代的理由 制劑完全仿制 如果輔料改動 有效和安全的影響（生物利用度，毒性）？ 化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路 不要求提供 藥效試驗(yàn) 有條件限制 ? 注冊分類 5：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 注重考慮處方組成、安全范圍、工藝 如改變輔料？ 1）生物利用度較低 明顯提高 2）作用強(qiáng)度高的藥 療效或安全 化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路 原則： ? 創(chuàng)新藥物進(jìn)行常規(guī)的研究 ? 改變途徑或結(jié)構(gòu)，側(cè)重比較研究 ? 屬注冊分類 1中“用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑”報(bào)送消旋體與單一異構(gòu)體比較研究 ? 屬注冊分類 1中的“新的復(fù)方制劑”，需增加拆方比較研究 ? 有的分類盡管不要求試驗(yàn)，但特殊情況（如輔料改變）建議進(jìn)行比較研究 化學(xué)藥品： 以主要藥效為例，了解基本思路 ? 注冊分類 1： 明確了對毒代動力學(xué)的要求 光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體的比較毒理學(xué)（急毒）。 ? 注冊分類 5： 速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最好為原發(fā)廠家產(chǎn)品）比較單或多次給藥的PK 化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求 生物制品 藥理毒理學(xué)研究的 特殊性與考慮要點(diǎn) 二、 申報(bào)資料的基本要求 生物制品 （ 1） 多肽 、 蛋白質(zhì)大分子物質(zhì) （ 2） 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與活性 （ 3） 生產(chǎn)的特殊性 不同的制備方法 （ 4） 質(zhì)量控制的特殊性 （ 5） 種屬的特異性與免疫原性 （ 6） 生物制品無仿制品種 生物制品某些特殊的考慮 基本原則 治療用生物制品涉及面廣 ， 需個(gè)案處理 、 科學(xué)設(shè)計(jì) ， 必要時(shí)與藥審部門溝通 涉及 15項(xiàng)分類 。 生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點(diǎn) 主要藥效學(xué)研究 15項(xiàng)分類的 急毒 、 長毒基本要求 特殊情況： ? 注冊分類 15（ 仿已上市或制備方法不同 、 有國家標(biāo)準(zhǔn) ） ：一種相關(guān)動物 、 1月長毒 （ 含一般藥理 ） ? 注冊分類 15 （ 單抗和有國家標(biāo)準(zhǔn) ） ：視情況 ? 注冊分類 1 14（ 微生態(tài) 、 改劑型 、 改途徑 ） ：有條件的申請減