新藥臨床前藥理毒理學(xué)研究(之五)-展示頁(yè)
2024-10-15 15:00本頁(yè)面
【正文】 時(shí)采用陽(yáng)性對(duì)照或已上市制劑。 4）受試藥和對(duì)照物 受試物與用于人體制劑一致。 ① 重復(fù)給藥 每天給藥一次，給藥期限最長(zhǎng)不超過(guò) 4周； ② 偶爾給藥 單次給藥試驗(yàn)。 刺激性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 一般每個(gè)試驗(yàn)選擇一種動(dòng)物進(jìn)行評(píng)價(jià)。 毒性來(lái)源：藥物的活性成分及其代謝物、輔料、雜質(zhì)等及制劑理化性質(zhì)（如 pH值、滲透壓等）。 新藥臨床前藥理毒理學(xué)研究（之六） 袁秉祥 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 82657724 新藥制劑安全性試驗(yàn) （過(guò)敏、刺激、溶血試驗(yàn)） 制劑安全性（刺激性、過(guò)敏性和溶血性） 藥物制劑經(jīng)眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、關(guān)節(jié)腔、皮膚、直腸、陰道、靜脈、動(dòng)脈、肌肉、皮下、靜脈旁和鞘內(nèi)等非口服途徑給藥，對(duì)用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性和過(guò)敏性等）和 /或?qū)θ懋a(chǎn)生的毒性（如過(guò)敏性和溶血性等）。對(duì)鎮(zhèn)靜催眠藥產(chǎn)生身體依賴(lài)性的動(dòng)物，在斷藥期間出現(xiàn)反跳性興奮，用閾下刺激強(qiáng)度誘發(fā)驚厥。 ③ 催促試驗(yàn) 短時(shí)間內(nèi)給予動(dòng)物大劑量受試藥，然后注射受體拮抗劑（鈉洛酮）以催癮，觀察是否出現(xiàn)戒斷癥狀及其程度。 1）身體依賴(lài)性試驗(yàn) ① 自然戒斷試驗(yàn) 需用小鼠、大鼠和猴 3種動(dòng)物，連續(xù)給予動(dòng)物一段時(shí)間的受試藥后突然停藥，觀察動(dòng)物出現(xiàn)的戒斷癥狀。 3. 致癌試驗(yàn) 致癌試驗(yàn)是一項(xiàng)復(fù)雜、細(xì)致的長(zhǎng)期過(guò)程，應(yīng)設(shè)空白對(duì)照，陽(yáng)性對(duì)照藥組（結(jié)構(gòu)相近的已知致癌物），受試藥物至少設(shè) 3個(gè)劑量。 3）圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（ Ⅲ ） 試驗(yàn)在圍產(chǎn)期和哺乳期給藥，于妊娠后期及整個(gè)泌乳期給藥，即：大、小鼠于妊娠第 15天開(kāi)始，至分娩后 21天（小鼠）和 28天（大鼠）；家兔于妊娠第 22天開(kāi)始，至分娩后 31天。大、小鼠孕后 6～ 15天，家兔 6～ 18天連續(xù)給藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析和評(píng)價(jià)包括：受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重量、性別、外觀及內(nèi)部器官的形態(tài)學(xué)觀察和骨骼的檢查。 上述三項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果全部陰性時(shí)，則不必往下進(jìn)行。結(jié)果要求受試藥物誘發(fā)的染色體畸變率與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并與劑量有相關(guān)性。 2）哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 用中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞（ CHL）在體外培養(yǎng)進(jìn)行。受試藥物至少要設(shè) 5個(gè)劑量組，應(yīng)設(shè)空白、溶媒、陽(yáng)性對(duì)照和代謝活化（ S9）對(duì)照，實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)一次。新藥臨床前藥理毒理學(xué)研究（之五） 袁秉祥 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 82657724 新藥特殊毒性研究 （突變、生殖、致癌、藥物依賴(lài)試驗(yàn)） 新藥臨床前特殊毒理學(xué)評(píng)價(jià)包括致突變?cè)囼?yàn)、生殖毒性試驗(yàn)（致畸試驗(yàn)）、致癌試驗(yàn)和藥物依賴(lài)性試驗(yàn)。 1. 突變?cè)囼?yàn) 基本試驗(yàn)方法有三種： 1）微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn) 即 Ames試驗(yàn)，試驗(yàn)用菌株為組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門(mén)氏菌（ S. Typhimurium），以 TA9TA9 TA100和 TA102作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試菌株。結(jié)果依據(jù)加入被測(cè)新藥平皿中回變生長(zhǎng)的菌落數(shù)并與空白對(duì)照平皿中的菌落數(shù)據(jù)相比較得出受試藥物有無(wú)誘變性來(lái)判斷。觀察染色體斷裂后導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)和數(shù)目的異常稱(chēng)為染色體畸變。 3）體內(nèi)試驗(yàn) 嚙齒動(dòng)物微核（有絲分裂后期）試驗(yàn)，我國(guó)《 新藥審批辦法 》 中要求做小鼠
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