【正文】 (僅代表個人觀點 ) 新藥申報的藥理毒理 技術(shù)要求與問題分析 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問題分析 四、小結(jié) 主要內(nèi)容 一、新藥研發(fā)的環(huán)境 新藥研發(fā)的環(huán)境 ? 近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實體藥物 ( new molecular entity drugsNMEs) FDA ? 石永進 中國處方藥 , 2023, (02) 121項 NME臨床研究 有效性（缺乏或太弱） 安全性（毒性反應(yīng)大） 經(jīng)濟等（市場、投資回報） ? 有效性 46％ ? 安全性 40％ ? 經(jīng)濟 7％ ? 其他 7％ 失敗原因分析 ? 療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床 ADR 占 NCE中止的 50％ ～ 86％ Ⅰ 期臨床： 30% Ⅱ 期臨床： 33% Ⅲ 期臨床： 30% IV期、上市后： ？ 失敗原因分析 我國新藥研發(fā)環(huán)境 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗儲備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高 我國加強藥品注冊審批力度 2023年 :受理注冊 3413件 與 202 2023年比：下降 75%、 18% 仿制藥、簡單改劑型：下降 85%、 46% 批件： 2023年： 7761 2023年： 758 張華吉 《 2023年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志 2023, 18 (7) 張華吉 《 2023年國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國新藥雜志 2023, 18 (7) 二、藥理毒理研究的基本要求 ? 涉及內(nèi)容 ? 問題環(huán)節(jié) ? 關(guān)注要點 ? 藥理研究 主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué) 作用機制 藥代動力學(xué) 涉及內(nèi)容 ? 毒理研究 一般藥理 急性毒性 長期毒性（毒代動力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等 涉及內(nèi)容 據(jù)統(tǒng)計僅 5% 化合物通過初篩進入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 問題環(huán)節(jié) 創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個 ( ) ? 國產(chǎn)： 85個 [54個會后發(fā)補（ %） ] ? 藥學(xué)： 31個 (57%) ? 藥效： 24個 (44%) ? 藥代： 27個 (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個 (70%) ? 臨床試驗方案 :24個 (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese Journal of New Drugs 2023, 18 (13) 新藥立項需關(guān)注的問題 前期準(zhǔn)備工作 關(guān)注要點 立項關(guān)注 了解法律法規(guī) 熟悉技術(shù)要求 藥物背景調(diào)研 新藥立項論證 立項關(guān)注 了解法律法規(guī) ? 《中華人民共和國藥品管理法》 2023年 12月 1日 ? 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》 2023年 9月 15日起施行 ? 《藥品注冊管理辦法》 2023年 10月 1日 《藥品注冊管理辦法》 ? 第十三條 申請人應(yīng)當(dāng)提供 充分可靠 的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的 安全性、有效性和質(zhì)量可控性 ，并對全部資料的 真實性 負責(zé)。 ? 第十四條 藥品注冊所報送的資料應(yīng)當(dāng) 完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實、可靠 ；引用未公開發(fā)表的文獻資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。 申報資料審查 ? 化學(xué)藥品 6類 (1253) 184 （ 15%） 496 （ 40%） 問題 完整性 、 數(shù)據(jù)真實性 藥學(xué) 、 基本情況 、 管理信息 生物等效性 、 藥理毒理 避免遺漏重要研究 退出審評程序 補充資料 ,延長申報時限 SFDA 國食藥監(jiān)安 [2023]587號 推進實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 自 2023年 1月 1日起， 新藥臨床前安全性評價研 究必須在經(jīng)過 GLP認(rèn)證的實驗室進行。 關(guān)注動態(tài)管理規(guī)范要求 某研究所： 顆粒劑改咀嚼片 受理日為 簡單改劑型 ：國食藥監(jiān)注 [2023]238號文： 自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡單改變劑型的申請以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請 ， 應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出” 。該藥品批準(zhǔn)證明文件將被撤銷。 1973年 2023年 ? 鹽酸芬氟拉明可引起 心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈 等嚴(yán)重不良反應(yīng) 綜合評價：國內(nèi)外監(jiān)測和研究資料表明 用于減肥風(fēng)險大于利益 立項關(guān)注 藥物背景調(diào)研 ? SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑 2023年 9月 25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。其評估了目前已有的限制性措施后， 無法找到其他方法降低其心血管風(fēng)險，故得出其效益不再大于其風(fēng)險 。 自羅格列酮 2023年上市以來，認(rèn)為其 與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險這一結(jié)論 。 ” 立項關(guān)注 立項論證 ? 新藥研究是一項系統(tǒng)工程 試驗方案設(shè)計的關(guān)聯(lián) 與其他學(xué)科密切相關(guān) 臨床目標(biāo) 疾病特點 用藥人群 用藥周期 用藥順應(yīng)性 ? 新藥研發(fā)失敗原因分析