【正文】 素的抗菌機(jī)制、抗菌譜及臨床應(yīng)用。五 簡(jiǎn)述嗎啡的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要的不良反應(yīng)。副作用：指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生與治療目的無(wú)關(guān)的作用。7治療指數(shù)：是表示藥物安全性的指標(biāo)，TI=LD50/ED50，此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。但由于中藥指紋圖譜的研究勢(shì)必要明晰其主要成分，因此相應(yīng)的需要做大量的基礎(chǔ)研究工作，這是目前很多國(guó)內(nèi)企業(yè)不敢輕易涉足中藥注射劑的主要原因，這也決定了只有具有相當(dāng)研發(fā)實(shí)力的企業(yè)才可能構(gòu)筑較高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。因此建立合理中藥材的生產(chǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)體系將對(duì)中藥現(xiàn)代化尤為重要。傳統(tǒng)中藥劑型也是以療效為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，選擇劑型主要服從于療效。如利用基因技術(shù)進(jìn)行中藥材優(yōu)良品種選育、道地性藥材遺傳特征分析、抗性基因的轉(zhuǎn)基因藥用植物等。而做好選題和過(guò)程的研究將會(huì)是新藥研究的決定因素。范圍：指測(cè)試方法適用、能夠達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精密度和線性的供試品中被分析物高低限濃度或量的區(qū)間（含量測(cè)定范圍濃度80100%），準(zhǔn)確度：指測(cè)定值與真實(shí)值或認(rèn)可的參考值的一致性或接近程度(3個(gè)不同濃度)，精密度：指在規(guī)定條件下對(duì)同一均質(zhì)供試品多次取樣進(jìn)行的一系列檢測(cè)結(jié)果之間的接近程度（標(biāo)準(zhǔn)差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差、至少6次取樣測(cè)定）；檢測(cè)限：指供試品中的被分析物能夠被檢測(cè)到的最低量（考察分析方法具備的檢測(cè)靈敏度）定量限：指準(zhǔn)確性和精密度都能達(dá)到要求時(shí)供試品中的被分析物能夠被定量測(cè)定的最低量（保證含量很少的雜質(zhì)能夠被準(zhǔn)確測(cè)出）,耐用性：指測(cè)定條件發(fā)生小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)量結(jié)果不受影響的能力，:顯微鑒別技術(shù):利用顯微鏡對(duì)藥材的組織結(jié)構(gòu)、,借助于計(jì)算機(jī)數(shù)碼成像技術(shù)，直接記錄顯微圖像，不僅使圖像更加真實(shí)直觀，顯微技術(shù),新型的高精度顯微鏡，使用可激發(fā)的熒光探針對(duì)樣品進(jìn)行標(biāo)記后再利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行圖像采集處理，這樣不僅可以觀察經(jīng)固定的各種細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)，還可對(duì)活細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、離子的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)等進(jìn)行觀察和定量熒光測(cè)定以及定量圖像分析,現(xiàn)代色譜法在新藥質(zhì)量控制分析中應(yīng)用.。中試研究一般須經(jīng)過(guò)至少3批次試驗(yàn)，以達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。三?。簞┝啃?、毒性小、副作用小。包括以下的內(nèi)容：、純化工藝研究，是指不同的提取純化方法均有其特點(diǎn)與使用范圍，當(dāng)中影響提取、純化效果的主要因素藥材的鑒定與前處理包括1，鑒定依據(jù)：符合法定標(biāo)準(zhǔn)；2，前處理：對(duì)藥材進(jìn)行凈制、切制、炮制、粉碎等加工處理。如果具有一定的科學(xué)性并且有臨床的可行性的話，是很有效益的，并且可以很快被社會(huì)接受。隨著專(zhuān)利制度的不斷完善，可仿制的藥品將越來(lái)越少，在科研開(kāi)發(fā)投入明顯不足的情況下，如何創(chuàng)新是我國(guó)每個(gè)醫(yī)藥企業(yè)都需要思考的問(wèn)題。一個(gè)好的選題，就算成功一半了。談了以上這些情況，目的是回顧一下國(guó)際上在新藥臨床前評(píng)價(jià)時(shí)一般藥理研究的做法和現(xiàn)狀。這些當(dāng)然算不了太大的問(wèn)題，但也是疏漏的表現(xiàn)。第二部分是一般藥理作用。實(shí)驗(yàn)中安排了一組抗膽堿副作用，既是主要藥效研究的一個(gè)方面，也是檢驗(yàn)該藥的廣泛適癥證。Secoverine是一個(gè)有抗毒蕈堿作用的解痙劑。例如評(píng)價(jià)一個(gè)用于防日曬或昆蟲(chóng)咬傷的局部應(yīng)用藥物和評(píng)價(jià)一個(gè)用于抗炎的局部應(yīng)用的類(lèi)固醇類(lèi)藥物就很不相同。當(dāng)然僅就這三項(xiàng)指標(biāo)來(lái)說(shuō)，是容易達(dá)到的。真要解決，還得下大功能進(jìn)行系統(tǒng)工程設(shè)計(jì)。比以上設(shè)計(jì)更進(jìn)一步的是1977年P(guān)reziosi的設(shè)計(jì)。雖然作為多指標(biāo)過(guò)篩來(lái)說(shuō)，比單項(xiàng)指標(biāo)過(guò)篩是進(jìn)了一步，但從對(duì)新化合物作普遍的藥理作用過(guò)篩來(lái)說(shuō)，那還都顯得不夠。三、一般藥理研究方法的規(guī)范化新藥藥效評(píng)價(jià)工作中一般藥理研究的方法需要不需要規(guī)范化？能不能規(guī)范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規(guī)范化?？梢圆捎貌煌挠盟幫緩剑杭瓤梢杂渺o脈、口服、皮下、肌內(nèi)及局部用藥，也可以將藥物注入腹腔內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦室內(nèi)、腦內(nèi)、器官內(nèi)及經(jīng)呼吸道吸入等。在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性變化，往往只是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“癥狀”，提供了有某一變化的信息。在一般毒性試驗(yàn)中只能采集血、尿、糞作標(biāo)本來(lái)分析有關(guān)的形態(tài)與生化指標(biāo)的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標(biāo)本，如腦、肝、心、腎等，那在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)進(jìn)行期間是無(wú)法完成的。這樣的選下劑量當(dāng)然是非常困難的。固然長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)在指標(biāo)、劑量、觀察期限、用藥途徑、動(dòng)物品種和數(shù)量等各種要求方面各國(guó)都有一個(gè)基本的規(guī)定，但結(jié)合各藥特點(diǎn)還應(yīng)該有一些針對(duì)性更強(qiáng)的設(shè)計(jì)。一般藥理作用研究所得的信息當(dāng)然可用來(lái)作為尋找新藥的參考，因而構(gòu)成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關(guān)于藥物對(duì)各主要器官系統(tǒng)作用的信息當(dāng)然也可用來(lái)作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構(gòu)成該藥藥效評(píng)價(jià)中一般藥理研究工作的一部分。我國(guó)《新藥審批辦法》的技術(shù)要求中也只提要觀察藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的作用。但是，就這個(gè)抗癲癇藥來(lái)說(shuō)，它對(duì)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等有無(wú)作用，則是必須回答的問(wèn)題。前者希望面鋪得寬些，可以有層次地階梯篩選，務(wù)期不要漏篩。我們對(duì)藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應(yīng)用它，它也就越能成為治病的有力工具。如嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的評(píng)價(jià)若單評(píng)價(jià)它的鎮(zhèn)痛作用，局限在分析鎮(zhèn)痛的量效關(guān)系、時(shí)效關(guān)系等就不可能作出正確的選定?！庇?guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)1977年發(fā)布的“新藥產(chǎn)品臨床前及臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則”中也指出“應(yīng)在多種哺乳動(dòng)物身上，研究其對(duì)主要器官系統(tǒng)的藥理作用。如瑞典1974年制訂的《藥品登記規(guī)程》中要求：“新藥研究講行中，應(yīng)作廣泛的生物學(xué)篩選試驗(yàn)。出現(xiàn)明顯的血壓或心電圖的改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)整體或離體分析性實(shí)驗(yàn)，例如血液動(dòng)力學(xué)、離體心臟等，以確定心血管系統(tǒng)的變化對(duì)主要治療作用的影響。在體、離體系統(tǒng)均可用于一般藥理研究。另外根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求可能需要對(duì)安全性藥理學(xué)進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的研究（Followup and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。是屬于臨床前研究的內(nèi)容，其系統(tǒng)指標(biāo)還是很多的。新藥臨床前藥理評(píng)價(jià)工作在完成主要藥效研究的同時(shí)應(yīng)完成一般藥理研究。各種作用都應(yīng)采用二或三個(gè)劑量，最低劑量應(yīng)與它在該種動(dòng)物上主要藥效作用的ED50一致。但要求很低，與國(guó)外有較大的差距。既然藥物作用在整體，對(duì)它就應(yīng)有一個(gè)整體的了解。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結(jié)合起來(lái)進(jìn)行的。觀察的指標(biāo)可以與它的主要藥效作用毫無(wú)關(guān)系，也可以與將來(lái)人體應(yīng)用毫無(wú)關(guān)系，如一個(gè)抗癲癇藥，可以看看它有沒(méi)有抗菌作用，有沒(méi)有抗腫瘤作用，也可以看看它有沒(méi)有對(duì)心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的作用等，只要有條件，都可以做，如果沒(méi)有條件也都并不是必須做。本節(jié)一開(kāi)始介紹了1974年瑞典的規(guī)定。由此可見(jiàn)，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評(píng)價(jià)的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是不同的。有關(guān)這個(gè)方法學(xué)問(wèn)題將留待本節(jié)最后兩部分討論。那么，怎樣才能明確這個(gè)新藥是屬于哪一個(gè)“．．．”呢？這就要通過(guò)一般藥理研究來(lái)明確。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結(jié)果。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)最常用的動(dòng)物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。對(duì)于一個(gè)陽(yáng)性的毒性癥狀來(lái)說(shuō)，了解這些作用是完全必要的。這樣，一般藥理研究所能動(dòng)用的手段就遠(yuǎn)比長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)為多，因而所能得到的信息也就遠(yuǎn)比長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)為豐富。當(dāng)然這種規(guī)范化只能是對(duì)最基本的要求規(guī)范化，而不可能要求不同類(lèi)型新藥的一般藥理作用觀察項(xiàng)目都按同一的規(guī)范來(lái)做。真正按藥物作用類(lèi)別科學(xué)而系統(tǒng)地設(shè)計(jì)一套篩選分析方案，象無(wú)機(jī)分析化學(xué)那樣嚴(yán)密而高效的分析譜，還沒(méi)有見(jiàn)到。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測(cè)定用了大鼠離體肝臟灌流。作為新藥評(píng)價(jià)中一般藥理研究的規(guī)范化，比以上綜合篩選藥理過(guò)篩譜的規(guī)范化要好解決一些。我們不妨以這幾項(xiàng)要求的進(jìn)一步具體化作為初步規(guī)范化的內(nèi)容。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)要觀察體位改變對(duì)系統(tǒng)血壓的反射性調(diào)節(jié)、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對(duì)一般器官系統(tǒng)的作用。２．在體解痙作用（１）豚鼠回腸（２）大鼠回腸（３）狗回腸（４）狗結(jié)腸抗嗎啡致痙（５）大鼠子宮自發(fā)收縮（６）小鼠胃腸道活性碳推進(jìn)（７）大鼠膀胱排空時(shí)間３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響（１）在經(jīng)Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對(duì)Ca2+收縮作用的影響。當(dāng)然也不是沒(méi)有缺點(diǎn)的。作為報(bào)批的要求在多數(shù)國(guó)家是可以的了，但作為對(duì)一個(gè)新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。這是可取的。這是最基本的，必須保證的工作。同時(shí)，在有好題目的前提下，新藥各方面的研究也是成功的重要因素。內(nèi)容新藥的來(lái)源包括：天然產(chǎn)物、半合成化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)。在新藥的選題做好了之后，還有做好充足的臨床前的研究。、干燥工藝研究。藥物的安全性：中藥注射液。：用量少生理活性顯著、穩(wěn)定性差。新藥研發(fā)的數(shù)量和質(zhì)量將關(guān)系到我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生水平的高低。在此主要介紹現(xiàn)代中藥相關(guān)問(wèn)題。就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過(guò)工業(yè)化生產(chǎn)獲得天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜的單一產(chǎn)物是人們追求的目標(biāo)，但天然化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常有多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術(shù)、高通量篩選、天然藥物組合化學(xué)庫(kù)、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術(shù)為這類(lèi)成分的獲得提供了新的途徑。以固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)、乳化技術(shù)、緩釋及控釋技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等為代表的現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的發(fā)展為解決這一問(wèn)題提供了現(xiàn)實(shí)可能性。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標(biāo)記技術(shù)，如DNA直接測(cè)序法、PCRRFLP法。2藥動(dòng)學(xué)：即藥物代謝動(dòng)力學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄的規(guī)律及影響因素，是研究藥物在機(jī)體內(nèi)變化規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。10成癮性：病人對(duì)麻醉藥品產(chǎn)生了心理、生理上的依賴(lài)性，一旦停藥后，出現(xiàn)嚴(yán)重得生理機(jī)能紊亂。二 為什么過(guò)敏性休克首選腎上腺素？此外還有那些臨床應(yīng)用？答：休克時(shí)，因?yàn)樾呐K抑制和小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，循環(huán)血量降低，血壓下降；同時(shí)由于支氣管痙攣，可出現(xiàn)呼吸困難等癥狀；腎上腺素可激動(dòng)a受體，收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，減低通透性；同時(shí)激動(dòng)B受體，改善心功能；還能緩解支氣管痙攣和減少過(guò)敏介質(zhì)釋放。哌替啶的作用特點(diǎn)：答：1鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜作用時(shí)間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；2抑制呼吸作用似嗎啡，成癮性小于嗎啡；3無(wú)鎮(zhèn)咳，縮瞳作用；4無(wú)止瀉，致便秘的作用；5不延緩產(chǎn)程。3赫氏反應(yīng)：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，咽痛，脅痛，心跳加快等。臨床應(yīng)用：輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類(lèi)高血壓 硝苯地平降壓機(jī)理：抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，選擇性松弛血管平滑肌使細(xì)胞內(nèi)處于適當(dāng)缺Ca2+狀態(tài) 臨床應(yīng)用：治療各型高血壓：以低腎素性高血壓療效好 ：與阻斷βR有關(guān)：⑴減少心輸出量，阻斷心臟β1受體 ⑵抑制腎素分泌，阻斷腎臟β1受體 ⑶降低外周交感神經(jīng)活性 ⑷中樞性降低 ⑸促進(jìn)具有擴(kuò)張血管作用的前列環(huán)素生長(zhǎng)。①誘發(fā)或加重感染：降低集體防御功能，又無(wú)抗菌作用，誘發(fā)心得感染或體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。十四、根據(jù)利尿藥的效應(yīng)力大小，可分為幾類(lèi)？說(shuō)明每類(lèi)的作用部位和機(jī)制 分類(lèi) 代表藥 作用機(jī)制 高效呋喃苯胺酸 抑制髓柈升支粗段皮質(zhì)部,髓質(zhì)部Na+,Cl重吸收中效 氫氯噻嗪近曲小管近端Cl，Na+重吸收低效 螺內(nèi)酯抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管Na+,Cl交換十五、簡(jiǎn)述阿司匹林藥理作用，作用機(jī)制和臨床用途 答：⑴藥理作用：1解熱，鎮(zhèn)痛：有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用；2抗炎抗風(fēng)濕：作用較強(qiáng)；3抗血栓形成：小劑量。十七、請(qǐng)比較毛果蕓香堿和阿托品對(duì)眼的作用和用途 答：⑴阿托品對(duì)眼的作用與用途： 作用：①散瞳：阻斷虹膜括約肌M受體②升高眼內(nèi)壓：散瞳使前房角變窄，阻礙房水回流。如果申辦者準(zhǔn)備進(jìn)行跨國(guó)合作臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的化，則操作臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的團(tuán)隊(duì)管理組織最好為三層結(jié)構(gòu)，由全球臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理經(jīng)理負(fù)責(zé)。另一位醫(yī)生則專(zhuān)管不良反應(yīng)事件的報(bào)告和總結(jié)。