【正文】 采集血、尿、糞作標(biāo)本來分析有關(guān)的形態(tài)與生化指標(biāo)的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標(biāo)本，如腦、肝、心、腎等，那在長期毒性試驗進行期間是無法完成的。如一般毒性試驗中很難發(fā)現(xiàn)藥物對高級神經(jīng)活動的影響，但用迷宮試驗，條件反射試驗或操作式條件反射試驗就不難發(fā)現(xiàn)它們的陽性作用。除作為長期毒性試驗前的基礎(chǔ)外，一般藥理研究本身還是各種毒性試驗必不可少的補充。而要選好劑量，就要靠急性毒性試驗和在一般藥理研究中所測得的各種陽性指標(biāo)的藥物有效量來綜合判斷。這樣的選下劑量當(dāng)然是非常困難的。其次，長期毒性試驗的劑量選擇也是一個難題。從這個意義上來說，一般藥理作用起著為做長期毒性試驗打基礎(chǔ)的作用。如我國《新藥審批辦法》的技術(shù)要求中對長期毒性試驗觀察指標(biāo)的規(guī)定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要時．．．”，“凡有可能引起．．．應(yīng)增加．．．檢查指標(biāo)”，“有些藥物．．．”，“對引起．．．的藥物，．．．”，“對．．．的特殊品種新藥，．．．”，“有的新藥．．．”等。固然長期毒性試驗在指標(biāo)、劑量、觀察期限、用藥途徑、動物品種和數(shù)量等各種要求方面各國都有一個基本的規(guī)定，但結(jié)合各藥特點還應(yīng)該有一些針對性更強的設(shè)計。這是因為長期毒性試驗投資較大，費時費工較多，因而對實驗設(shè)計的要求更高。二、從毒理學(xué)角度看一般藥理研究新藥的毒性評價當(dāng)然靠急性毒性、長期毒性、特殊毒性等各種毒性評價手段。但是，事實上，目前很多實驗室，正因為對這兩者的差異性和相關(guān)性認(rèn)識不充分，因而從他們設(shè)計的藥理作用譜來看，不論是滿足綜合篩選的要求，還是滿足新藥一般藥理研究的要求都顯得不夠。一般藥理作用研究所得的信息當(dāng)然可用來作為尋找新藥的參考，因而構(gòu)成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關(guān)于藥物對各主要器官系統(tǒng)作用的信息當(dāng)然也可用來作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構(gòu)成該藥藥效評價中一般藥理研究工作的一部分。也就因為有這點關(guān)系，很多工作者，容易把這兩項工作合并在一起，特別是這兩項工作一般都是在同一個實驗室內(nèi)完成的，采用的手段又有很多相同之處，這就更容易把這兩者混同一體。這是從概念上首先必須明確的一個問題。那么單就這一點，工作量就相當(dāng)不少了。我國《新藥審批辦法》的技術(shù)要求中也只提要觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的作用。具體的實驗設(shè)計則隨藥物的種類不同而異。其它國家的也大致相仿。而作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究，各國制訂的“準(zhǔn)則”、“指南”或“技術(shù)要求”中的規(guī)定卻基本相同，都很原則。但是，就這個抗癲癇藥來說，它對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等有無作用，則是必須回答的問題。如果真發(fā)現(xiàn)了很有價值的陽性結(jié)果，而且有實用價值的話，那就是原來那個抗癲癇藥的新的適應(yīng)證。但是從新藥評價中一般藥理研究的目的來說，情況就不完全如此。從綜合篩選的目的來說，有條件的可以多做一些，沒有條件的可以少做一些。前者希望面鋪得寬些，可以有層次地階梯篩選，務(wù)期不要漏篩。綜合篩選法目的是找藥，是對新的化合物進行普遍的藥理作用過篩，通過過篩發(fā)現(xiàn)可用的藥理作用。首先要說明的是，作為尋找新藥的途徑之一的綜合篩選法與作為新藥藥效評價的基本要求之一的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是并不相同的。我們在總論中討論新藥發(fā)現(xiàn)的途徑時曾談到綜合篩選的方法是現(xiàn)在很多國家發(fā)掘新藥藥理作用的一種手段。我們對藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應(yīng)用它，它也就越能成為治病的有力工具。如果一個降壓藥物，只知道它的降壓強度和作用時間，在臨床上還是不便應(yīng)用的。其次，一般藥理研究還有助于對新藥藥理機制的了解。只有對它的全面藥理作用有了基本了解才能對主要藥效作用作出正確的評價。如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的評價若單評價它的鎮(zhèn)痛作用，局限在分析鎮(zhèn)痛的量效關(guān)系、時效關(guān)系等就不可能作出正確的選定。因此應(yīng)用一個新化合物之前理應(yīng)對它的全面作用有一個基本認(rèn)識。下面擬分別從藥理學(xué)和毒理學(xué)角度來探討一般藥理研究的意義，并就一般藥理研究方法的規(guī)范化和個體化問題作一些討論。我國1985年頒的《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求》中也要求對新藥進行一般藥理研究，觀察藥物對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的作用。”英國制藥工業(yè)協(xié)會1977年發(fā)布的“新藥產(chǎn)品臨床前及臨床試驗準(zhǔn)則”中也指出“應(yīng)在多種哺乳動物身上，研究其對主要器官系統(tǒng)的藥理作用?！苯又谒幮а芯坎糠种赋?，“應(yīng)在機體的主要系統(tǒng)上進行研究，以提示藥物的其它作用，不論這作用是希望的，還是不希望的。如果有些作用考慮可能成為該藥的不良反應(yīng)的話，還應(yīng)測定它的閾劑量。”建議做中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能試驗，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，特別是其體液傳遞機制、外周神經(jīng)及其神經(jīng)沖動傳遞和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系統(tǒng)功能、胃腸道的分泌與運動功能、肝功能、腎功能、內(nèi)分泌功能等試驗。如瑞典1974年制訂的《藥品登記規(guī)程》中要求：“新藥研究講行中，應(yīng)作廣泛的生物學(xué)篩選試驗。同時也是為全面開展毒性研究作準(zhǔn)備，而且它本身也是全面毒性評價的重要組成部分。一般藥理研究是指研究藥物在它預(yù)期用于臨床防、診、治主要目的以外的廣泛的藥理作用。，應(yīng)進行相應(yīng)整體或離體分析性實驗，例如，呼吸中樞抑制的實驗法，肺流溢法，膈肌膈神經(jīng)等實驗方法，初步分析對呼吸系統(tǒng)的影響。出現(xiàn)明顯的血壓或心電圖的改變時，應(yīng)進行相應(yīng)整體或離體分析性實驗，例如血液動力學(xué)、離體心臟等，以確定心血管系統(tǒng)的變化對主要治療作用的影響。，應(yīng)根據(jù)不同藥物，采用不同實驗方法測定其對小鼠或大鼠自發(fā)活動的影響。包括：一、精神神經(jīng)系統(tǒng)、姿勢、步態(tài)，有無留延、肌顫及瞳孔變化。一般藥理是指新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。在體、離體系統(tǒng)均可用于一般藥理研究。通過一般藥理學(xué)研究，可為長期毒性試驗設(shè)計提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開發(fā)新的適應(yīng)癥提供信息。一般藥理學(xué)（general pharmacology）研究是指主要藥效學(xué)作用以外廣泛的藥理學(xué)研究，包括次要藥效學(xué)和安全性藥理學(xué)的研究范疇。第一篇：新藥的一般藥理研究新藥的一般藥理研究藥理學(xué)研究分為三類，即主要藥效學(xué)（Primary Pharmacodynamic）、次要藥效學(xué)（Secondary Pharmacodynamic）和安全性藥理學(xué)（Safety Pharmacology）。另外根據(jù)實驗要求可能需要對安全性藥理學(xué)進行追加和/或補充的研究（Followup and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。通過一般藥理學(xué)研究，可以確定受試物非期望出現(xiàn)藥物效應(yīng)的情況，它可能關(guān)系到人的安全性；評價受試物在毒理學(xué)和/或臨床研究中觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機制。實驗動物常用小鼠、大鼠、犬等。在體的一般藥理學(xué)研究應(yīng)盡量確定不良作用的量效關(guān)系和時效關(guān)系；離體研究應(yīng)盡量確定受試物的量效關(guān)系。是屬于臨床前研究的內(nèi)容，其系統(tǒng)指標(biāo)還是很多的。對用藥后動物的行為活動進行定量評價，以示有無興奮或抑制作用。二、心血管系統(tǒng)、心電，觀察心電圖的QRS、ST、T波、心率及心律的變化。三、呼吸系統(tǒng)。新藥臨床前藥理評價工作在完成主要藥效研究的同時應(yīng)完成一般藥理研究。通過一般藥理研究可以了解新藥的全面藥理作用，做到藥盡其用。因此，現(xiàn)在各國有關(guān)新藥評價的技術(shù)要求均把一般藥理研究作為新藥臨床前藥理評價必需完成的項目。所得結(jié)果與臨床應(yīng)用評價及危險性評價有關(guān)。各種作用都應(yīng)采用二或三個劑量，最低劑量應(yīng)與它在該種動物上主要藥效作用的ED50一致。世界衛(wèi)生組織1975年制訂的“人用藥物評價準(zhǔn)則”中指出當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個化合物具有某種藥理活性時“應(yīng)進行廣泛的動物藥理試驗，從而測定是否有任何可供治療應(yīng)用的作用?！薄八眯畔ⅲ粌H可用于探索治療作用，還可指出潛在的不良反應(yīng)，哪種組織應(yīng)特別作形態(tài)研究，哪種代謝系統(tǒng)應(yīng)該研究。”特別是精神行為、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)還提出了一些具體指標(biāo)。但要求很低，與國外有較大的差距。一、從藥理學(xué)角度看一般藥理研究藥物應(yīng)用到人體，隨著血液循環(huán)分布到體內(nèi)各器官組織。否則連對主要藥效作用的評價也可能有片面性。因為鎮(zhèn)痛藥的好壞，不只是決定于它的作用強度和時間，還決定于它的呼吸抑制作用、成癮性等不良反應(yīng)的強弱和安全系數(shù)的大小。既然藥物作用在整體，對它就應(yīng)有一個整體的了解。新藥的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的藥理觀察才能有所認(rèn)識。只有通過一般藥理研究，分析清楚這藥物的作用部位是中樞，還是心臟、神經(jīng)節(jié)、外周血管、離子通道，才能在臨床應(yīng)用時正確掌握適應(yīng)證。此外，一般藥理研究還有利于新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)，有利于一藥多用。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結(jié)合起來進行的。嚴(yán)格說來，是兩個范疇里的工作。新藥評價中的一般藥理研究是對已初步選出的化合物進行系統(tǒng)的藥理作用觀察，急取全面地了解該藥的作用范圍和特點，以便對它作出正確的評價。后者希望有針對性一些，在基本保證各系統(tǒng)藥理作用觀察的前提下，要結(jié)合該藥主要藥效作用的有關(guān)項目來觀察，盡量能與主要藥效作用進行定性、定位、定量的比較。觀察的指標(biāo)可以與它的主要藥效作用毫無關(guān)系，也可以與將來人體應(yīng)用毫無關(guān)系，如一個抗癲癇藥，可以看看它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，也可以看看它有沒有對心血管系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)的作用等，只要有條件，都可以做，如果沒有條件也都并不是必須做。同樣拿這個抗癲癇藥來說，它有沒有抗菌作用，有沒有抗腫瘤作用，是不必回答的問題，那是與作為抗癲癇藥沒有關(guān)系的作用，陰性結(jié)果、陽性結(jié)果都不必寫進報批材料，因為這與它能否作為一個癲癇藥無關(guān)。一個藥發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)證，等于發(fā)現(xiàn)了一個新藥，按我國《新藥審批辦法》中新藥的分類屬于第五類，那就應(yīng)該再按第五類新藥的要求做齊所需的資料后作為又一個新藥報批，而不是作為原來那個抗癲癇藥一般藥理作用的一部分。因為用到人體上后藥物是分布到全身的，它對機體主要器官系統(tǒng)的作用我們必須有一個基本認(rèn)識，而且實驗結(jié)果不論是陰性，還是陽性，都必須在報批材料中一般藥理研究部分寫進去，各實驗室設(shè)計的藥理篩選譜千差萬別，極不一致。本節(jié)一開始介紹了1974年瑞典的規(guī)定。WHO僅寫了“應(yīng)在機體的主要系統(tǒng)上進行評定，以提示藥物的其他作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的?！彼鼪]有規(guī)定具體的項目。但各國都要求做一般藥理研究這是毫無異議的，而且要在“機體的主要系統(tǒng)”上進行研究也是肯定的。由此可見，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評價的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是不同的。但是，兩者在做法上又有一定的類似之處，所得的結(jié)果，又是可以互為參照的。在明確了這兩者的關(guān)系之后，對它們之間在做法上的類似之處和所得結(jié)果的可以互為參照這方面，就可以合理地運用了。就因為有這一點關(guān)系，我們在具體工作中完全應(yīng)該努力通過完善的設(shè)計把這兩部分工作結(jié)合起來進行，以求取得較佳的效果。有關(guān)這個方法學(xué)問題將留待本節(jié)最后兩部分討論。但是，長期毒性評價之前往往以急性毒性和一般藥理研究作為先導(dǎo)。通過一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質(zhì)和作用特點，這對長期毒性試驗的實驗設(shè)計是重要的參考。特別是特殊指標(biāo)的設(shè)計。那么，怎樣才能明確這個新藥是屬于哪一個“．．．”呢？這就要通過一般藥理研究來明確。沒有這個基礎(chǔ)，長期毒性試驗的設(shè)計很可能有漏洞，如果長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失就大了。要在三個劑量內(nèi)達到高劑量組有部分動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡，而低劑量組應(yīng)略高于藥物對動物的有效量而不出現(xiàn)任何觀察指標(biāo)的異常。如果選得不合適，長期毒性試驗沒有達到要求而需返工的話，損失也就大了。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結(jié)果。急性毒性試驗、長期毒性試驗和特殊毒性試驗等各種毒性試驗固然可以從很多方面反映藥物的毒性作用，但畢竟還有不少毒性作用不是用上述這些試驗所能發(fā)現(xiàn)的。在一般毒性試驗中藥物對行為活動的影響也只能在動物自然狀態(tài)下作一些粗略的觀察，但用一般