【正文】 析有關(guān)的形態(tài)與生化指標(biāo)的變化，采集骨髓就較困難了，至于采集組織標(biāo)本，如腦、肝、心、腎等，那在長期毒性試驗進行期間是無法完成的。只能同時單獨設(shè)計藥物對某種組織內(nèi)某一指標(biāo)影響的觀察。有時進行單項藥理實驗，反而可以很快說明問題。長期毒性試驗最常用的動物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在這些動物上是很難做出來的。如皮膚過敏試驗和維生素C缺乏試驗要用豚鼠，白內(nèi)障要用鴨子等。這些也只有單獨設(shè)計實驗才能得到確切的結(jié)果。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動物中出現(xiàn)，但往往需要特殊的器械和設(shè)備，進行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項目的毒性試驗如果在長期毒性試驗中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨進行試驗可以較快地說明問題。在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)的陽性變化，往往只是發(fā)現(xiàn)了一個“癥狀”，提供了有某一變化的信息。至于這一變化的性質(zhì)、程度、病變部位等，往往不是在長期毒性試驗中能反映出來的，如用藥后在長期毒性試驗的動物身上出現(xiàn)血壓下降，若不結(jié)合做一般藥理研究，血壓下降就只是一個“癥狀”，無法知道這是藥物的直接作用，還是間接作用；也無法知道這是藥物作用在中樞、在神經(jīng)節(jié)、在心臟、在交感神經(jīng)末梢、在副交感神經(jīng)末梢，還是直接作用在血管壁平滑肌。而同時結(jié)合作一般藥理研究，要說明這些問題，無疑是并不困難的。對于一個陽性的毒性癥狀來說，了解這些作用是完全必要的。有些動物實驗上發(fā)現(xiàn)的藥理作用與某些人體不良反應(yīng)有著比較密切的聯(lián)系，根據(jù)動物的藥理作用往往可以預(yù)測人體不良反應(yīng)。如有抗組胺作用的藥物，往往在人體應(yīng)用時有倦怠、思睡；有神經(jīng)節(jié)和節(jié)后阻滯作用的藥物，往往有陽痿、直立性低血壓；麻醉對抗劑，往往有幻覺；單胺氧化酶抑制劑，往往有體位性低血壓；炎癥抑制藥，往往有胃腸道功能障礙；抗膽堿藥，往往有口干、尿閉；廣譜抗生素,往往有腹瀉；α腎上腺素受體阻斷劑往往有心動過速；精神安定藥往往有震顫麻痹癥等。一般藥理研究可以采用不同動物：既可以用常用的實驗動物，也可以用各種模型動物和稀有動物，直至家禽、爬蟲、昆蟲等?？梢圆捎貌煌瑢哟蔚哪Ｐ停杭纯梢杂谜w模型，也可以用離體的器官、細胞、亞細胞、分子水平上的模型?？梢圆捎貌煌挠盟幫緩剑杭瓤梢杂渺o脈、口服、皮下、肌內(nèi)及局部用藥，也可以將藥物注入腹腔內(nèi)、動脈內(nèi)、腦室內(nèi)、腦內(nèi)、器官內(nèi)及經(jīng)呼吸道吸入等?？刹捎锰幱诓煌瑺顟B(tài)下的動物來觀察：既可用清醒動物，也可以用麻醉動物、去神經(jīng)動物及經(jīng)各種手術(shù)處理后的模型動物等?？梢圆捎貌煌膶嶒瀮x器來測試：既可以用一般的常用儀器，也可以用比較先進的生理生化藥理儀器。這樣，一般藥理研究所能動用的手段就遠比長期毒性試驗為多，因而所能得到的信息也就遠比長期毒性試驗為豐富。當(dāng)然各種藥理分析試驗所得的藥物毒性方面的信息最終都必須在整體上驗證才有意義，否則也容易得出脫離實際的結(jié)論，但一般藥理研究是毒性試驗的重要補充這一點是毫無異議的。瑞士著名藥物毒理學(xué)家Zbinden和德國著名藥理學(xué)家Gross一起曾主持編寫過“毒理學(xué)中的藥理方法”專輯，組織了世界各國各系統(tǒng)藥理學(xué)家撰寫了評價藥物對各系統(tǒng)作用的實驗?zāi)Ｐ?、方法、?biāo)準(zhǔn)藥及劑量等。范圍涉及自主神經(jīng)藥理、心血管藥理、肺、氣管功能、胃腸道藥理、血液凝固及血小板功能、內(nèi)分泌藥理、行為藥理和神經(jīng)精神藥理等。內(nèi)容非常豐富，可以參考。三、一般藥理研究方法的規(guī)范化新藥藥效評價工作中一般藥理研究的方法需要不需要規(guī)范化？能不能規(guī)范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規(guī)范化。這樣可以使研究者有所準(zhǔn)繩。也因此可以使工作更合乎新藥評價的客觀要求。當(dāng)然這種規(guī)范化只能是對最基本的要求規(guī)范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項目都按同一的規(guī)范來做。正如本節(jié)第一部分指出，由于很多作者沒有明確區(qū)分作為尋找新藥的綜合篩選和作為新藥評價的一般藥理研究之間的差別，因而在實驗設(shè)計上往往混同一體。結(jié)果對兩者的要求都沒能滿足。先從新藥的綜合篩選說起。本書總論中提到過一些實驗室綜合篩選方案。雖然作為多指標(biāo)過篩來說，比單項指標(biāo)過篩是進了一步，但從對新化合物作普遍的藥理作用過篩來說，那還都顯得不夠。這不夠主要還不是指標(biāo)數(shù)量的不夠，而是指標(biāo)覆蓋面的不夠。各實驗室設(shè)計的方案多半是各自原先研究方向上指標(biāo)的擴大，因而都還留下比較濃重的本實驗室傳統(tǒng)研究方法的色彩。真正按藥物作用類別科學(xué)而系統(tǒng)地設(shè)計一套篩選分析方案，象無機分析化學(xué)那樣嚴(yán)密而高效的分析譜，還沒有見到。如美國艾齊伍特兵工廠設(shè)計的30多項指標(biāo)的篩選譜，顯然是從研究失能性化學(xué)毒劑的要求發(fā)展而來的，主要反映了小鼠行為活動的變化。日本東京大學(xué)藥理系Takagi設(shè)計38項指標(biāo)的小鼠神經(jīng)藥理作用篩選譜，和瑞典Campbell實驗室設(shè)計的16項指標(biāo)過篩譜，也都主要只是反映了精神行為活動和間接地反映了一些自主神經(jīng)系統(tǒng)作用。美國Irwins和日本高木敬次郎設(shè)計的三個模型結(jié)合的方案雖然可以分析判斷72項藥理作用，在同類篩選譜中是比較好的一個，但它主要也只是反映了藥物對神經(jīng)系統(tǒng)，精神行為和心血管系統(tǒng)方面的作用。它仍然覆蓋不了諸如對呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、血凝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等各方面的作用，更不用說其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。比以上設(shè)計更進一步的是1977年P(guān)reziosi的設(shè)計。他用28套試驗，可對動物精神行為、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸功能、利尿活性、子宮作用及基本內(nèi)分泌作用等方面作觀察。覆蓋面廣泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測定用了大鼠離體肝臟灌流。這些都不是一般實驗所能常規(guī)進行的。因此作者報道后，至今沒有被廣泛應(yīng)用?？梢娋C合篩選譜的設(shè)計還遠沒有解決。當(dāng)然這個問題是十分艱難的。真要解決，還得下大功能進行系統(tǒng)工程設(shè)計?？磥恚粡埰矫孀V是不夠的，需要分層次實行階梯篩選。也許真的需要象無機分析化學(xué)那樣先撒大網(wǎng)，區(qū)別藥物類別；再按不同類別的藥物，作第二層藥理譜分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。作為新藥評價中一般藥理研究的規(guī)范化，比以上綜合篩選藥理過篩譜的規(guī)范化要好解決一些。我國《我藥審批辦法》中目前的規(guī)定要求各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效作用的劑量與給藥途徑（溶于水的藥物應(yīng)靜脈注射），對清醒或麻醉動物進行以下一般藥理研究。１．神經(jīng)系統(tǒng) 仔細觀察給藥后的活動情況和行為變化。２．心血管系統(tǒng) 觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。３．呼吸系統(tǒng) 測試對呼吸頻率和深度的影響。當(dāng)然僅就這三項指標(biāo)來說，是容易達到的。沒有具體規(guī)定動物品種，可以用小鼠、大鼠、兔或貓。其他試驗條件，可以與研究主要藥效學(xué)相同。我們不妨以這幾項要求的進一步具體化作為初步規(guī)范化的內(nèi)容。隨著今后實驗條件的改善，技術(shù)設(shè)備的進步，再充實對基他主要系統(tǒng)作用的觀察。但有鑒于各國新藥評價的“準(zhǔn)則”，“指南”等材料中對一般藥理學(xué)的基本規(guī)范，既訂得比較明確，但總的還比較原則，看來對各類藥物共同要求的項目只能是比較基本的東西，過于復(fù)雜的要求，只能針對各種具體藥類分別提出。四、一般藥理研究方法的個體化一般藥理研究需要列入規(guī)范的項目只能是最基本的項目。一個新藥臨床前一般藥理學(xué)評價到底要做多少工作？做哪些指標(biāo)？這要因藥物類型和應(yīng)用目的而定。例如評價一個用于防日曬或昆蟲咬傷的局部應(yīng)用藥物和評價一個用于抗炎的局部應(yīng)用的類固醇類藥物就很不相同。又如，一個食欲抑制劑，一個精神振奮劑和一個用于良性直立性低血壓的藥物，即使它們來源于同一系列化合物，但對它們的臨床前評價在某些方面就差別很大。用于減輕體重的食欲抑制劑在臨床多用于青年或壯年人，其中又多為育齡婦女，臨床前評價需要重視致畸變作用和對內(nèi)分泌的作用。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實驗要觀察體位改變對系統(tǒng)血壓的反射性調(diào)節(jié)、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對一般器官系統(tǒng)的作用。精神振奮藥則又有其特點，首先這燈藥多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然較高。其次這類藥也用于兒童，因而在臨床前藥理學(xué)評價中既要注意對心血管系統(tǒng)的作用，又要注意對兒童行為的影響。一般藥理研究的設(shè)計要盡量做到有針對性。下面試以Zwagemmakers等1980年報道的Secoverine的藥理學(xué)為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設(shè)計。Secoverine是一個有抗毒蕈堿作用的解痙劑。作者設(shè)計了下列藥理作用譜：（一）Secoverine的藥理學(xué)（Ⅰ．抗毒蕈堿作用和解痙作用）１．離體解痙作用（１）一般離體試驗：豚鼠回腸和結(jié)腸，大鼠空腸、回腸、結(jié)腸和子宮，小牛氣管等標(biāo)本上對抗氨甲酰膽堿、5－羥色胺、組胺或氯化鋇的致痙作用。（２）對M－受體的親和力試驗：在小鼠回腸、大鼠空腸和小牛氣管肌上測定抗氨甲酰膽堿和糠三甲銨的PA2值，并與阿托品作比較。２．在體解痙作用（１）豚鼠回腸（２）大鼠回腸（３）狗回腸（４）狗結(jié)腸抗嗎啡致痙（５）大鼠子宮自發(fā)收縮（６）小鼠胃腸道活性碳推進（７）大鼠膀胱排空時間３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響（１）在經(jīng)Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對Ca2+收縮作用的影響。（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宮收縮，然后觀察Ca2+對它的影響。４．抗煙堿作用（１）離體豚鼠回腸的抗煙堿作用（２）貓上頸神經(jīng)節(jié)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)刺激引起的瞬膜收縮試驗。（３）大鼠膈神經(jīng)－膈肌試驗（４）大鼠抗煙堿痙厥５．抗膽堿副作用(1)小鼠擴瞳(2)小鼠抗匹羅卡品作用(3)小鼠抗乙酰甲膽堿的流涎和流淚(4)大鼠胃液分泌(5)大鼠胃排空(6)小鼠抗氧化震顫素的鎮(zhèn)痛(7)小鼠抗毒扁豆堿致死６．其它有關(guān)解痙作用（１）離體大鼠輸精管加強去甲腎上腺素作用（２）局部麻醉作用（二）Secoverine的藥理學(xué)（Ⅱ．一般藥理作用）１．對循環(huán)和呼吸（１）貓血壓（２）腎性高血壓大鼠的血壓（３）狗血壓（４）貓最大dp/dt（５）麻醉狗心電圖（６）麻醉貓腦電圖（７）清醒家兔腦電圖（８）離體兔心冠狀循環(huán)（９）離體豚鼠心耳的心肌收縮力（１０）離體豚鼠心耳的心率和收縮力（１１）大鼠心室條收縮（１２）清醒家兔呼吸２．對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（１）加強環(huán)已巴比妥麻醉（２）抗驚作用，小鼠電休克、戊四氮休克（３）小鼠自然活動（４）小鼠抗四苯喹嗪的瞼下垂（５）大鼠食物消耗（６）利血平化大鼠的活動性降低（７）抗電刺激小鼠腳引起的攻擊（８）抗隔離小鼠引起的攻擊３．其他作用（１）小鼠直腸體溫（２）運動協(xié)調(diào)（３）鎮(zhèn)痛（４）消炎（５）抗ADP引起的血小板凝集（６）對解毒機制的影響（７）對水和電解質(zhì)排泄的影響（８）大鼠血糖（９）腎上腺素神經(jīng)阻斷作用４．急性毒性試驗（１）對小鼠和大鼠的神經(jīng)毒性和死亡率（２）大鼠胃粘膜潰瘍（３）在Shay手術(shù)大鼠上的致潰瘍作用（４）對大鼠乙酰水楊酸形成潰瘍的作用（５）對大鼠利血平形成潰瘍的作用（６）在Shay手術(shù)大鼠上對水楊酸含量的影響（７）小鼠局部組織刺激作用下面將這個具體藥物的臨床前藥理評價工作的設(shè)計討論一下。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標(biāo)觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對去甲腎上腺素、5羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對照，進一步肯定該藥的性質(zhì)是抗毒蕈堿作用。實驗中安排了一組抗膽堿副作用，既是主要藥效研究的一個方面，也是檢驗該藥的廣泛適癥證。實驗項目中用了兩種以上動物；有整體的、也有離體；有正常動物，也有病理模型動物（本例中抗膽堿副作用的實驗，大多是病理模型，包括用藥物造成的中毒模型）；有不同的給藥方法；實驗中也自然會有不同的劑量。因此作為主要藥效研究來說，是可以