【正文】 另一位醫(yī)生則專管不良反應(yīng)事件的報(bào)告和總結(jié)。十七、請(qǐng)比較毛果蕓香堿和阿托品對(duì)眼的作用和用途 答：⑴阿托品對(duì)眼的作用與用途： 作用：①散瞳：阻斷虹膜括約肌M受體②升高眼內(nèi)壓：散瞳使前房角變窄，阻礙房水回流。①誘發(fā)或加重感染：降低集體防御功能，又無(wú)抗菌作用，誘發(fā)心得感染或體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。3赫氏反應(yīng)：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，咽痛，脅痛，心跳加快等。二 為什么過(guò)敏性休克首選腎上腺素？此外還有那些臨床應(yīng)用？答：休克時(shí)，因?yàn)樾呐K抑制和小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，循環(huán)血量降低，血壓下降；同時(shí)由于支氣管痙攣，可出現(xiàn)呼吸困難等癥狀；腎上腺素可激動(dòng)a受體，收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，減低通透性；同時(shí)激動(dòng)B受體，改善心功能；還能緩解支氣管痙攣和減少過(guò)敏介質(zhì)釋放。2藥動(dòng)學(xué)：即藥物代謝動(dòng)力學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄的規(guī)律及影響因素，是研究藥物在機(jī)體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。以固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)、乳化技術(shù)、緩釋及控釋技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等為代表的現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的發(fā)展為解決這一問(wèn)題提供了現(xiàn)實(shí)可能性。在此主要介紹現(xiàn)代中藥相關(guān)問(wèn)題。：用量少生理活性顯著、穩(wěn)定性差。、干燥工藝研究。內(nèi)容新藥的來(lái)源包括：天然產(chǎn)物、半合成化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)。這是最基本的，必須保證的工作。作為報(bào)批的要求在多數(shù)國(guó)家是可以的了，但作為對(duì)一個(gè)新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。２．在體解痙作用（１）豚鼠回腸（２）大鼠回腸（３）狗回腸（４）狗結(jié)腸抗嗎啡致痙（５）大鼠子宮自發(fā)收縮（６）小鼠胃腸道活性碳推進(jìn)（７）大鼠膀胱排空時(shí)間３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響（１）在經(jīng)Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對(duì)Ca2+收縮作用的影響。我們不妨以這幾項(xiàng)要求的進(jìn)一步具體化作為初步規(guī)范化的內(nèi)容。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測(cè)定用了大鼠離體肝臟灌流。當(dāng)然這種規(guī)范化只能是對(duì)最基本的要求規(guī)范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項(xiàng)目都按同一的規(guī)范來(lái)做。對(duì)于一個(gè)陽(yáng)性的毒性癥狀來(lái)說(shuō)，了解這些作用是完全必要的。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結(jié)果。有關(guān)這個(gè)方法學(xué)問(wèn)題將留待本節(jié)最后兩部分討論。本節(jié)一開(kāi)始介紹了1974年瑞典的規(guī)定。這種綜合篩選法與新藥的一般藥理研究往往是結(jié)合起來(lái)進(jìn)行的。但要求很低，與國(guó)外有較大的差距。新藥臨床前藥理評(píng)價(jià)工作在完成主要藥效研究的同時(shí)應(yīng)完成一般藥理研究。另外根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求可能需要對(duì)安全性藥理學(xué)進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的研究（Followup and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。出現(xiàn)明顯的血壓或心電圖的改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)整體或離體分析性實(shí)驗(yàn)，例如血液動(dòng)力學(xué)、離體心臟等，以確定心血管系統(tǒng)的變化對(duì)主要治療作用的影響?！庇?guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)1977年發(fā)布的“新藥產(chǎn)品臨床前及臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則”中也指出“應(yīng)在多種哺乳動(dòng)物身上，研究其對(duì)主要器官系統(tǒng)的藥理作用。我們對(duì)藥物的作用了解得越全面深入，我們就越能掌握應(yīng)用它，它也就越能成為治病的有力工具。但是，就這個(gè)抗癲癇藥來(lái)說(shuō)，它對(duì)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等有無(wú)作用，則是必須回答的問(wèn)題。一般藥理作用研究所得的信息當(dāng)然可用來(lái)作為尋找新藥的參考，因而構(gòu)成綜合篩選工作的一部分；綜合篩選中所得關(guān)于藥物對(duì)各主要器官系統(tǒng)作用的信息當(dāng)然也可用來(lái)作為了解該藥全面藥理作用的參考，因而也同樣可以構(gòu)成該藥藥效評(píng)價(jià)中一般藥理研究工作的一部分。這樣的選下劑量當(dāng)然是非常困難的。在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性變化，往往只是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“癥狀”，提供了有某一變化的信息。三、一般藥理研究方法的規(guī)范化新藥藥效評(píng)價(jià)工作中一般藥理研究的方法需要不需要規(guī)范化？能不能規(guī)范化？作為新藥審批資料用的一般藥理研究最好規(guī)范化。比以上設(shè)計(jì)更進(jìn)一步的是1977年P(guān)reziosi的設(shè)計(jì)。當(dāng)然僅就這三項(xiàng)指標(biāo)來(lái)說(shuō)，是容易達(dá)到的。Secoverine是一個(gè)有抗毒蕈堿作用的解痙劑。第二部分是一般藥理作用。談了以上這些情況，目的是回顧一下國(guó)際上在新藥臨床前評(píng)價(jià)時(shí)一般藥理研究的做法和現(xiàn)狀。隨著專利制度的不斷完善，可仿制的藥品將越來(lái)越少，在科研開(kāi)發(fā)投入明顯不足的情況下，如何創(chuàng)新是我國(guó)每個(gè)醫(yī)藥企業(yè)都需要思考的問(wèn)題。包括以下的內(nèi)容：、純化工藝研究，是指不同的提取純化方法均有其特點(diǎn)與使用范圍，當(dāng)中影響提取、純化效果的主要因素藥材的鑒定與前處理包括1，鑒定依據(jù)：符合法定標(biāo)準(zhǔn)；2，前處理：對(duì)藥材進(jìn)行凈制、切制、炮制、粉碎等加工處理。中試研究一般須經(jīng)過(guò)至少3批次試驗(yàn)，以達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。而做好選題和過(guò)程的研究將會(huì)是新藥研究的決定因素。傳統(tǒng)中藥劑型也是以療效為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，選擇劑型主要服從于療效。但由于中藥指紋圖譜的研究勢(shì)必要明晰其主要成分，因此相應(yīng)的需要做大量的基礎(chǔ)研究工作，這是目前很多國(guó)內(nèi)企業(yè)不敢輕易涉足中藥注射劑的主要原因，這也決定了只有具有相當(dāng)研發(fā)實(shí)力的企業(yè)才可能構(gòu)筑較高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。副作用：指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生與治療目的無(wú)關(guān)的作用。七 簡(jiǎn)述青霉素的抗菌機(jī)制、抗菌譜及臨床應(yīng)用。十二、糖皮質(zhì)激素的藥理作用、抗炎機(jī)制及主要不良反應(yīng)？ 答：藥理作用：⑴抗炎作用：⑵抗免疫作用：⑶抗毒作用。治療神經(jīng)官能癥。他們的主要職責(zé)包括：①組織和協(xié)調(diào)所在國(guó)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目活動(dòng)，包括研究研究機(jī)構(gòu)的選擇、當(dāng)?shù)匮芯宽?xiàng)目預(yù)算、向倫理審查委員會(huì)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)方案的批準(zhǔn)和研究項(xiàng)目進(jìn)程的管理和監(jiān)督等；②代表所在國(guó)或地區(qū)出席全球項(xiàng)目管理小組；③向全球項(xiàng)目管理小組建議所在國(guó)藥政法規(guī)對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目申請(qǐng)的要求、時(shí)間表和可能遇到的挑戰(zhàn)；④協(xié)助完成項(xiàng)目可行性調(diào)查和論證；⑤及時(shí)向全球項(xiàng)目管理小組提交所在國(guó)試驗(yàn)進(jìn)程報(bào)告（招募狀況、經(jīng)費(fèi)使用狀況、方案批準(zhǔn)進(jìn)度狀況等）；⑥協(xié)助完成數(shù)據(jù)收集、疑問(wèn)和復(fù)核；⑦協(xié)助對(duì)研究研究機(jī)構(gòu)的稽查和稽查質(zhì)疑的答復(fù)。統(tǒng)計(jì)師統(tǒng)計(jì)師主要參與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案中的受試者樣本和可信度設(shè)計(jì)，也負(fù)責(zé)試驗(yàn)數(shù)據(jù)階段性分析和最后的數(shù)據(jù)結(jié)果分析。⑵毛果蕓香堿對(duì)眼的作用與用途： 作用：①縮瞳：激動(dòng)虹膜括約肌M受體②降低眼內(nèi)壓：通過(guò)激動(dòng)睫狀肌M受體，使睫狀肌痙攣，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，以致視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊。其他，在成精神失常。不良反應(yīng)：1第八對(duì)腦神經(jīng)損害：A前庭功能障礙主要表現(xiàn)為眩暈，惡心，嘔吐，頭暈，視力減退，眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)；B耳蝸神經(jīng)損害表現(xiàn)為耳鳴，聽(tīng)力減退甚至耳聾等。三去甲腎上腺素、異丙腎上腺素主要藥理作用和臨床應(yīng)用？去甲腎上腺素異丙腎上腺素藥理作用 休克； 物中毒性低血壓； 消化道出血心血管系統(tǒng)；支氣管平滑肌臨床應(yīng)用 局部組織壞死；急性腎功能衰竭；停藥后血壓下降心臟驟停；房室傳導(dǎo)阻滯；支氣管哮喘四 地西泮的藥理作用和臨床應(yīng)用？答：藥理作用：⑴抗焦慮：⑵鎮(zhèn)靜催眠：。其數(shù)值越小則強(qiáng)度越大。中藥材的質(zhì)量控制主要應(yīng)包括兩個(gè)方面的內(nèi)容，一是品種的控制，主要是解決真?zhèn)蔚膯?wèn)題。首先尋找新的來(lái)源，如高大喬木，海洋生物，低等生物鮮活動(dòng)物的內(nèi)源性物質(zhì)，中藥復(fù)方等。生物制品的療效與生物活性密切相關(guān)，與含量往往并無(wú)線性關(guān)系。藥天然藥物制劑研究是指將制劑原料（有效成分、提取物或浸膏）通過(guò)制劑技術(shù)制成適宜劑型的過(guò)程要求達(dá)到“三效、三小、五方便”。同時(shí)從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品篩選。第二篇：新藥研究綜述新藥研究的選題和幾個(gè)重要研摘要新藥的研究和生產(chǎn)過(guò)程，第一個(gè)要考慮的是新藥的選題，一個(gè)好的選題是新藥研究的方向，是新藥研究成功的關(guān)鍵。如中樞作用的指標(biāo)都比較粗，沒(méi)有一項(xiàng)反映高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的。（３）大鼠膈神經(jīng)－膈肌試驗(yàn)（４）大鼠抗煙堿痙厥５．抗膽堿副作用(1)小鼠擴(kuò)瞳(2)小鼠抗匹羅卡品作用(3)小鼠抗乙酰甲膽堿的流涎和流淚(4)大鼠胃液分泌(5)大鼠胃排空(6)小鼠抗氧化震顫素的鎮(zhèn)痛(7)小鼠抗毒扁豆堿致死６．其它有關(guān)解痙作用（１）離體大鼠輸精管加強(qiáng)去甲腎上腺素作用（２）局部麻醉作用（二）Secoverine的藥理學(xué)（Ⅱ．一般藥理作用）１．對(duì)循環(huán)和呼吸（１）貓血壓（２）腎性高血壓大鼠的血壓（３）狗血壓（４）貓最大dp/dt（５）麻醉狗心電圖（６）麻醉貓腦電圖（７）清醒家兔腦電圖（８）離體兔心冠狀循環(huán)（９）離體豚鼠心耳的心肌收縮力（１０）離體豚鼠心耳的心率和收縮力（１１）大鼠心室條收縮（１２）清醒家兔呼吸２．對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（１）加強(qiáng)環(huán)已巴比妥麻醉（２）抗驚作用，小鼠電休克、戊四氮休克（３）小鼠自然活動(dòng)（４）小鼠抗四苯喹嗪的瞼下垂（５）大鼠食物消耗（６）利血平化大鼠的活動(dòng)性降低（７）抗電刺激小鼠腳引起的攻擊（８）抗隔離小鼠引起的攻擊３．其他作用（１）小鼠直腸體溫（２）運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)（３）鎮(zhèn)痛（４）消炎（５）抗ADP引起的血小板凝集（６）對(duì)解毒機(jī)制的影響（７）對(duì)水和電解質(zhì)排泄的影響（８）大鼠血糖（９）腎上腺素神經(jīng)阻斷作用４．急性毒性試驗(yàn)（１）對(duì)小鼠和大鼠的神經(jīng)毒性和死亡率（２）大鼠胃粘膜潰瘍（３）在Shay手術(shù)大鼠上的致潰瘍作用（４）對(duì)大鼠乙酰水楊酸形成潰瘍的作用（５）對(duì)大鼠利血平形成潰瘍的作用（６）在Shay手術(shù)大鼠上對(duì)水楊酸含量的影響（７）小鼠局部組織刺激作用下面將這個(gè)具體藥物的臨床前藥理評(píng)價(jià)工作的設(shè)計(jì)討論一下。四、一般藥理研究方法的個(gè)體化一般藥理研究需要列入規(guī)范的項(xiàng)目只能是最基本的項(xiàng)目。可見(jiàn)綜合篩選譜的設(shè)計(jì)還遠(yuǎn)沒(méi)有解決。先從新藥的綜合篩選說(shuō)起。一般藥理研究可以采用不同動(dòng)物：既可以用常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，也可以用各種模型動(dòng)物和稀有動(dòng)物，直至家禽、爬蟲、昆蟲等。如一般毒性試驗(yàn)中很難發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的影響，但用迷宮試驗(yàn)，條件反射試驗(yàn)或操作式條件反射試驗(yàn)就不難發(fā)現(xiàn)它們的陽(yáng)性作用。這是因?yàn)殚L(zhǎng)期毒性試驗(yàn)投資較大，費(fèi)時(shí)費(fèi)工較多，因而對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求更高。具體的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)則隨藥物的種類不同而異。綜合篩選法目的是找藥，是對(duì)新的化合物進(jìn)行普遍的藥理作用過(guò)篩，通過(guò)過(guò)篩發(fā)現(xiàn)可用的藥理作用。因此應(yīng)用一個(gè)新化合物之前理應(yīng)對(duì)它的全面作用有一個(gè)基本認(rèn)識(shí)。同時(shí)也是為全面開(kāi)展毒性研究作準(zhǔn)備，而且它本身也是全面毒性評(píng)價(jià)的重要組成部分。通過(guò)一般藥理學(xué)研究，可為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考，為臨床研究和安全用藥提供信息，為開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)癥提供信息。對(duì)用藥后動(dòng)物的行為活動(dòng)進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，以示有無(wú)興奮或抑制作用。世界衛(wèi)生組織1975年制訂的“人用藥物評(píng)價(jià)準(zhǔn)則”中指出當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)化合物具有某種藥理活性時(shí)“應(yīng)進(jìn)行廣泛的動(dòng)物藥理試驗(yàn)，從而測(cè)定是否有任何可供治療應(yīng)用的作用。新藥的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的藥理觀察才能有所認(rèn)識(shí)。同樣拿這個(gè)抗癲癇藥來(lái)說(shuō)，它有沒(méi)有抗菌作用，有沒(méi)有抗腫瘤作用，是不必回答的問(wèn)題，那是與作為抗癲癇藥沒(méi)有關(guān)系的作用，陰性結(jié)果、陽(yáng)性結(jié)果都不必寫進(jìn)報(bào)批材料，因?yàn)檫@與它能否作為一個(gè)癲癇藥無(wú)關(guān)。但是，兩者在做法上又有一定的類似之處，所得的結(jié)果，又是可以互為參照的。沒(méi)有這個(gè)基礎(chǔ)，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)很可能有漏洞，如果長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到要求而需返工的話，損失就大了。如皮膚過(guò)敏試驗(yàn)和維生素C缺乏試驗(yàn)要用豚鼠，白內(nèi)障要用鴨子等。瑞士著名藥物毒理學(xué)家Zbinden和德國(guó)著名藥理學(xué)家Gross一起曾主持編寫過(guò)“毒理學(xué)中的藥理方法”專輯，組織了世界各國(guó)各系統(tǒng)藥理學(xué)家撰寫了評(píng)價(jià)藥物對(duì)各系統(tǒng)作用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、方法、?biāo)準(zhǔn)藥及劑量等。日本東京大學(xué)藥理系Takagi設(shè)計(jì)38項(xiàng)指標(biāo)的小鼠神經(jīng)藥理作用篩選譜，和瑞典Campbell實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的16項(xiàng)指標(biāo)過(guò)篩譜，也都主要只是反映了精神行為活動(dòng)和間接地反映了一些自主神經(jīng)系統(tǒng)作用。１．神經(jīng)系統(tǒng) 仔細(xì)觀察給藥后的活動(dòng)情況和行為變化。其次這