【正文】 與說明。III期臨床試驗(yàn)也可以進(jìn)行量效關(guān)系的研究，同時也可以根據(jù)藥物特點(diǎn)、適應(yīng)癥人群的具體情況，進(jìn)行藥物相互作用等的研究。需通過臨床試驗(yàn)證明目標(biāo)適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益大于風(fēng)險，為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)，也是上市說明書的重要依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該能夠?yàn)榇_證性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥的分型、分期、病情情況等，以此確定Ⅲ期試驗(yàn)適宜的納入疾病人群、對照組的選擇、主要療效指標(biāo)、足夠的安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥方法、療程、有效性及安全性適宜的觀察時點(diǎn)，以及為保證多中心一致性所建立的相應(yīng)質(zhì)量控制措施等。需加強(qiáng)對Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的評估：包括有效性指標(biāo)的敏感度、療效評價標(biāo)準(zhǔn)是否可行、劑量是否足夠、療程是否合理、觀察時點(diǎn)是否需修訂、安全性指標(biāo)是否足夠以及各試驗(yàn)中心一致性等問題。II期可以進(jìn)行多個臨床試驗(yàn)，探索目標(biāo)適應(yīng)癥下不同的疾病人群，給藥劑量、給藥次數(shù)、療程及觀察時點(diǎn)。II期臨床試驗(yàn)也是進(jìn)行藥物初步風(fēng)險/效益評估的試驗(yàn)階段。根據(jù)I期所獲得的人體耐受性試驗(yàn)結(jié)果及藥代動力學(xué)等研究結(jié)果評估對受試者的安全性風(fēng)險，如評估結(jié)果支持后續(xù)的臨床試驗(yàn)，I期臨床試驗(yàn)應(yīng)為Ⅱ期早期臨床試驗(yàn)提供推薦的劑量和臨床給藥方案、安全性指標(biāo)等。人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)：中藥有效成份制劑需進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)，中藥有效部位制劑，鼓勵進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)。如毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心肝腎等常規(guī)檢查基本正常的相應(yīng)適應(yīng)癥的輕型患者。I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以是開放的、自身對照的，為避免受試者的主觀偏倚，也可以采用隨機(jī)盲法、安慰劑對照。包括：人體耐受性試驗(yàn)、藥代動力學(xué)試驗(yàn)等。需根據(jù)立題目的和依據(jù)擬定的臨床定位，制定臨床研究計(jì)劃并有序地開展臨床試驗(yàn)，各期臨床試驗(yàn)之間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來設(shè)計(jì)好后續(xù)的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)不同階段的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果不斷地進(jìn)行風(fēng)險/效益評估，盡可能在早期發(fā)現(xiàn)藥物的臨床價值，淘汰無效或毒性太大的藥物。臨床研究的分期并不是固定的開發(fā)順序。I期臨床試驗(yàn)主要目的是評價人體對藥物的耐受性、藥代動力學(xué)特征等，推薦后期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要探索藥物的有效性，同時也觀察安全性，Ⅲ期臨床試驗(yàn)則在Ⅱ期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠臨床證據(jù)。如果受試者沒有按照方案要求按時、按量使用受試藥物，沒有按照規(guī)定的隨訪時間前來就診，將無法對藥物的療效和安全性作出全面評價。4．受試者方面中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)注意受試者的依從性問題，在充分保證受試者的權(quán)益基礎(chǔ)上制定保證受試者的依從性的措施。3．倫理委員會：倫理委員會負(fù)責(zé)審查臨床試驗(yàn)方案是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。主要研究者和研究團(tuán)隊(duì)成員如選擇不慎，或者研究過程中參加研究單位的退出或者變更太多，都將會影響到臨床試驗(yàn)的進(jìn)度、質(zhì)量和結(jié)果。臨床試驗(yàn)用藥物（包括試驗(yàn)藥、安慰劑）制備過程應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求,保證臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量。應(yīng)保證臨床研究的費(fèi)用,如預(yù)算的不足，限制樣本數(shù)量、減少檢測指標(biāo)，縮短用藥療程會使得發(fā)生率低的罕見的不良反應(yīng)被遺漏。申請人應(yīng)掌握與試驗(yàn)藥物研發(fā)有關(guān)的各方面信息，準(zhǔn)確地分析市場需求和價值，分析所研究藥物與同類藥物比較優(yōu)勢和特點(diǎn)。此外，還應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)總結(jié)報告的數(shù)據(jù)與臨床原始研究病歷、數(shù)據(jù)庫之間的一致性，注意對所納入受試者的基線原始資料記錄的完整性，以保證臨床原始數(shù)據(jù)的可溯源。如藥物使用療程較長或者需要反復(fù)用藥，臨床試驗(yàn)觀察時間和樣本量就要足夠,才可能發(fā)現(xiàn)長期用藥的不良反應(yīng)。如研究者不能推斷試驗(yàn)藥物可能優(yōu)于陽性對照藥物,選擇陽性藥為對照進(jìn)行等效性或非劣效性試驗(yàn)，非劣效或等效“界值”的確定就應(yīng)有充分的依據(jù)，如果依據(jù)不足或臨床研究結(jié)果不能證明試驗(yàn)藥物等于或者非劣于陽性對照藥物時,將可能無法證明試驗(yàn)藥物的療效。主要療效指標(biāo)如采用疾病綜合療效、中醫(yī)證候療效等復(fù)合療效指標(biāo)，其科學(xué)性、公認(rèn)性應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格論證。（2）該藥物為治療用藥還是預(yù)防用藥？是影響疾病進(jìn)程還是改善癥狀？（3）該藥物為聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨(dú)使用？（4）在擬定適應(yīng)癥中擬選擇的疾病人群，包括疾病的分類、分型、分期、病情等；（5）擬定的適應(yīng)癥應(yīng)與注冊申請時立題依據(jù)一致，需與臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果相符，需在臨床前毒理學(xué)所支持的安全性范圍內(nèi)；（6）預(yù)期的臨床價值是否符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。確定藥物的臨床定位需考慮如下因素：（1）適應(yīng)癥疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診斷治療指南。臨床試驗(yàn)啟動實(shí)施前，申請人必須充分評估試驗(yàn)藥物的成藥性才能有效規(guī)避研發(fā)風(fēng)險并做出正確決策。（一）充分認(rèn)識試驗(yàn)藥物成藥性風(fēng)險試驗(yàn)藥物需要通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其對擬定疾病人群的有效性和安全性，試驗(yàn)藥物本身的無效或不安全未必在臨床前的研究階段如實(shí)呈現(xiàn)，如非臨床研究的不足或因種屬差異所導(dǎo)致藥物“無效”、甚至出現(xiàn)非預(yù)期的嚴(yán)重安全性問題等，這些都會使得新藥研發(fā)提前終止。根據(jù)擬定的說明書，建立“以終為始”的研發(fā)理念，以“說明書”為目標(biāo)制定藥物的臨床研究計(jì)劃，在臨床研究計(jì)劃中，通常包括多個不同試驗(yàn)?zāi)康?、不同階段的臨床試驗(yàn)方案，而且還應(yīng)隨著研究結(jié)果而做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。三、中藥新藥臨床研究計(jì)劃的制定及研發(fā)風(fēng)險的控制以注冊為目的的新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)是一個有邏輯、有步驟的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果，為后續(xù)更大規(guī)模的目的性更強(qiáng)的臨床試驗(yàn)提供重要信息，用以進(jìn)一步判斷試驗(yàn)藥物的臨床價值和安全性風(fēng)險。（9）是否有明確的因有效性/安全性問題退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)等。（三）中藥新藥臨床試驗(yàn)倫理審查關(guān)注點(diǎn)鑒于中藥所具有的獨(dú)特的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論、既往臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、臨床辨證論治等特點(diǎn)，中藥新藥臨床試驗(yàn)的倫理審查除了關(guān)注一般臨床試驗(yàn)中常見的科學(xué)和倫理問題，還需要關(guān)注：（1）試驗(yàn)藥物是否符合當(dāng)前醫(yī)學(xué)治療進(jìn)展和臨床實(shí)際治療原則。在藥物臨床試驗(yàn)過程中，申請人及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立完善的受試者保護(hù)體系，以全面、系統(tǒng)、切實(shí)的保護(hù)臨床試驗(yàn)的受試者，對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，同時也要確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行的過程中，試驗(yàn)方案的修訂、書面知情同意書的更新、受試者招募程序（如廣告）的更改，以及提供給受試者的書面材料的修訂、試驗(yàn)的年度報告、結(jié)題報告等都需要提交倫理委員會進(jìn)行持續(xù)的跟蹤審查，以確保受試者得到適當(dāng)、有效的保護(hù)。在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，必須周密考慮試驗(yàn)?zāi)康募耙鉀Q的問題，應(yīng)權(quán)衡對受試者和公眾健康的預(yù)期受益及風(fēng)險，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。（一）倫理學(xué)基本原則尊重、保護(hù)受試者的權(quán)益、安全和健康是臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)基本原則。二、倫理學(xué)及受試者的保護(hù)中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施應(yīng)符合源自赫爾辛基宣言的倫理原則，符合我國藥品注冊相關(guān)法規(guī)，符合我國臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)倫理法則。本指導(dǎo)原則為中藥新藥在“病證結(jié)合”模式下的一般原則，涉及到具體適應(yīng)癥的相關(guān)要求，將制定專門的指導(dǎo)原則。同時，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進(jìn)，臨床研究的要求也會隨之更新,因此，本指導(dǎo)原則也會隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、合理和方法公認(rèn)的基礎(chǔ)上，及時更新修訂。除了藥品監(jiān)督管理法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的內(nèi)容以外，其他不要求必須強(qiáng)制執(zhí)行?；诂F(xiàn)階段中藥新藥臨床試驗(yàn)實(shí)際情況，本指導(dǎo)原則列出了中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過程中影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的常見因素，并制定了中藥新藥臨床試驗(yàn)安慰劑制作的要求，以期進(jìn)一步提高中藥新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制。本指導(dǎo)原則針對“病證結(jié)合”模式下的中藥新藥臨床研究，為體現(xiàn)中藥新藥臨床優(yōu)勢與特點(diǎn)，體現(xiàn)中藥新藥的臨床價值，強(qiáng)調(diào)有效性應(yīng)以疾病的終點(diǎn)指標(biāo)或公認(rèn)的替代指標(biāo)評價。本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)中藥新藥的臨床研究需符合倫理學(xué)原則，充分保護(hù)受試者的安全。本指導(dǎo)原則是在2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》總論基礎(chǔ)上，基于中藥新藥臨床研究現(xiàn)狀，結(jié)合近10年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床與科研的進(jìn)步，同時參考國際相關(guān)指導(dǎo)原則而制定。本指導(dǎo)原則是針對注冊申請上市的中藥新藥而制定的臨床試驗(yàn)一般原則，為中藥新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評價提供方法學(xué)指導(dǎo)。根據(jù)《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》：“病”是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，“證”是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述，主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述?！吨兴幮滤幣R床研究一般原則》（上網(wǎng)征求意見稿）國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2012年11月 目錄一、概述 3二、倫理學(xué)及受試者的保護(hù) 6三、中藥新藥臨床研究計(jì)劃的制定及研發(fā)風(fēng)險的控制 8四、中藥新藥臨床試驗(yàn)分期與要求 13五、中藥新藥Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 18六、中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮 28（一）試驗(yàn)?zāi)康?28（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 29（三）受試者的選擇與退出 40（四）對照組的選擇 45（五）樣本量 47（六）給藥方案 47（七）基線和均衡性 49（八）有效性指標(biāo)觀測與評價 53（九）安全性指標(biāo)觀測與評價 61（十）隨訪 74（十一）試驗(yàn)的中止 75八、中藥新藥臨床試驗(yàn)安慰劑制作的要求 82九、風(fēng)險/受益評估 84十、中藥新藥臨床安全性研究要點(diǎn) 90（一）藥物性肝損傷 90（二）藥物性心臟損傷 105（三）藥物性腎損傷 119（四）中藥眼用制劑臨床安全性評價關(guān)注要點(diǎn) 129（五）中藥外用制劑臨床安全性評價關(guān)注要點(diǎn) 138（六）中藥注射劑臨床安全性評價關(guān)注要點(diǎn) 142十一、著者 147： 150 一、概述根據(jù)《藥品注冊管理辦法》及《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》的要求：為體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，遵循中醫(yī)藥研究規(guī)律，繼承傳統(tǒng)，鼓勵創(chuàng)新，扶持促進(jìn)中醫(yī)藥和民族醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，更好地突出中藥新藥的臨床優(yōu)勢與特點(diǎn)，體現(xiàn)中藥新藥的臨床價值，特制定中藥新藥臨床研究一般原則。本指導(dǎo)原則主要闡述“病證結(jié)合”模式下的中藥新藥臨床研究一般原則。關(guān)于主治為中醫(yī)證候的中藥新藥，將另行制定《證候類中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。申請人在進(jìn)行臨床研究時，還應(yīng)當(dāng)符合國家藥品注冊管理相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，以及相關(guān)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行。以期進(jìn)一步推動和提高中藥新藥臨床研究整體水平，推動中藥創(chuàng)新藥物的發(fā)展。本指導(dǎo)原則旨在以臨床價值為目標(biāo)，引導(dǎo)申請人在研發(fā)之初，根據(jù)藥物的臨床定位，制定整體臨床研究計(jì)劃，明確不同階段臨床試驗(yàn)的目的，加強(qiáng)早期探索性研究，不斷地進(jìn)行風(fēng)險/受益評估，以降低研發(fā)風(fēng)險。為進(jìn)一步加強(qiáng)臨床安全性研究，明確了心、肝、腎重要臟器損傷的安全性評價要求，以及外用制劑、中藥注射劑、眼用制劑等特殊給藥途徑的臨床安全性評價關(guān)注要點(diǎn)，對用于臨床需長期使用的藥物（用于不危及生命的疾?。┨岢鲂柩娱L療程進(jìn)行安全性研究的要求。需要特別說明的是，本指導(dǎo)原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)督管理部門目前較為一致的看法和認(rèn)識，具有階段性的特點(diǎn)。如果申請人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說明臨床研究所使用的本指導(dǎo)原則以外的方法具備科學(xué)性、合理性，也同樣獲得認(rèn)可。本指導(dǎo)原則所涉及到的關(guān)鍵技術(shù)內(nèi)容，如有必要，后續(xù)將以制定專門的指導(dǎo)原則等形式進(jìn)行補(bǔ)充說明。本指導(dǎo)原則頒布之后將替代《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行，2002年）總論部分。對受試者的權(quán)益、安全和健康的考慮必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的科學(xué)依據(jù)。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理的要求，中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)，有明確、詳細(xì)描述的試驗(yàn)方案。（二）受試者保護(hù)措施倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。參加臨床試驗(yàn)的研究者及所在機(jī)構(gòu)也有責(zé)任和義務(wù)對受試者采取相應(yīng)的保護(hù)措施，主要包括采取必要的措施以保障受試者的安全、向受試者說明經(jīng)倫理委員會同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況并取得知情同意書、保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時得到適當(dāng)?shù)闹委熀途戎?、根?jù)需要建立數(shù)據(jù)安全監(jiān)察的計(jì)劃等。（2）臨床適應(yīng)癥和辨證分型是否符合中醫(yī)辨證論治要求；（3）當(dāng)與其他藥物（特別是化藥）聯(lián)合應(yīng)用時，藥物之間的相互作用及安全性問題；（4）用藥劑量及療程設(shè)計(jì)的依據(jù)；（5）中醫(yī)藥傳統(tǒng)既往人體應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)資料（尤其當(dāng)藥物組成中含大毒、有毒藥材或有安全性擔(dān)憂時）；（6）結(jié)合療效評價方法（證候療效或疾病療效）考量受試者受益與風(fēng)險；（7）試驗(yàn)藥物的輔料等是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（8）既往臨床應(yīng)用或早期臨床試驗(yàn)安全性研究所發(fā)現(xiàn)的確定或未確定的不良事件是否在后期的臨床試驗(yàn)知情同意書中如實(shí)表述與說明。以上情況的解釋和/或相關(guān)依據(jù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中有相應(yīng)的介紹，同時在知情同意過程中明確表達(dá)。為了有效地開發(fā)新藥，降低研發(fā)風(fēng)險，中藥新藥開發(fā)早期需根據(jù)所研發(fā)藥物的特點(diǎn)、立題依據(jù)及非臨床研究的結(jié)果、擬定適應(yīng)癥的疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，明確藥物的臨床定位和預(yù)期的臨床價值，預(yù)期的使用方法和疾病人群，根據(jù)臨床前研究安全性數(shù)據(jù)預(yù)期的不良反應(yīng)，擬定藥品臨床使用說明書。需充分認(rèn)識到臨床研究階段所面臨的藥物的研發(fā)風(fēng)險，主要包括試驗(yàn)藥物自身成藥性的風(fēng)險、臨床定位是否準(zhǔn)確、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)可行、研究團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)是否合理、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制是否良好等。因此，即使進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的試驗(yàn)藥物距離能夠真正上市的新藥仍有較大距離。（二）結(jié)合醫(yī)療實(shí)際治療情況明確藥物臨床定位臨床定位是指中藥新藥在擬定適應(yīng)癥治療中的作用，其預(yù)期的臨床價值需被公認(rèn)，并符合中藥臨床實(shí)際治療地位與特點(diǎn)，藥物活性需預(yù)期具有足夠的作用強(qiáng)度。既往中藥在該適應(yīng)癥治療中的作用和地位。（三）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性在中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，有效性指標(biāo)不宜太多，如果主要療效指標(biāo)不明確或者試驗(yàn)結(jié)束后才確定或更換主要療效指標(biāo)都會帶來有效性評價的問題。主要療效指標(biāo)如采用替代終點(diǎn)，應(yīng)預(yù)先設(shè)定，且應(yīng)被廣泛認(rèn)可。由于上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察樣本量有限，觀察時間較短，某些藥物的不良反應(yīng)具有極大的隱蔽性和滯后性, 有時僅憑試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常規(guī)安全性指標(biāo)難以發(fā)現(xiàn)。（四）良好的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施過程均需考慮到臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制所帶來的研發(fā)風(fēng)險，如未按隨機(jī)要求入組、安慰劑與試驗(yàn)藥物的差異導(dǎo)致破盲、臨床試驗(yàn)期間使用了過多影響有效性和安全性的合并用藥、對研究者針對