【正文】 后一階段試驗的影響。交叉設計資料分析時易于受延滯效應（前一個試驗階段處理處理效應對后一階段試驗的影響）的混雜。每個受試者需經(jīng)歷如下幾個試驗過程，即篩選期、第一試驗階段、洗脫期、第二試驗階段。這種設計有利于控制個體間的差異，減少受試者人數(shù)。本設計的優(yōu)點是貫徹隨機化的原則，有利于避免非處理因素的影響，增強了試驗組和對照組的均衡可比性，有利于控制試驗誤差和偏性，更重要的是滿足了統(tǒng)計學假設檢驗的要求。平行對照不一定只有試驗組和對照組兩個組別，可為試驗藥物設置多個對照組，試驗藥物也可按若干劑量分組。因此，研究者應根據(jù)試驗目的和試驗條件的不同，選擇不同統(tǒng)計設計方案。否則，有可能由于系統(tǒng)偏倚導致不同研究中心的實驗室檢查結果難以合并，從而難以對試驗藥物的安全性和有效性進行正確評價。如進行檢驗方法統(tǒng)一培訓和一致性測定。如應用以主觀評價為主的量表，應對參與試驗的研究者進行統(tǒng)一的培訓，保證量表的可評價性。多中心試驗要求各中心研究人員采用相同的試驗方法，試驗前人員應統(tǒng)一培訓，試驗過程要進行質(zhì)量控制。（3）多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由一個主要研究者總負責，多個研究單位合作，按同一臨床研究方案同時進行的臨床試驗。另外，當試驗和對照藥的劑型、用法用量不同時，則采用模擬技術，如雙盲雙模擬技術，即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。中藥新藥常在實施雙盲試驗時會遇到一些問題，如安慰劑的制作，在雙盲臨床試驗中，不論是采用安慰劑還是陽性對照，應保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物在劑型、外形、氣味等應符合相關要求，安慰劑應在顏色、氣味、味道、形狀、質(zhì)感等特征上與試驗藥物相似，或使臨床試驗參與者難以判斷出試驗藥與安慰劑。從方案制定、盲底產(chǎn)生、根據(jù)盲底分配藥物、受試者入組用藥、研究者記錄試驗結果作出評價、監(jiān)查員的檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計分析，都必須保持盲態(tài)。采用不同設盲方法的理由，以及通過其他方法使偏倚達到最小的措施，均應在試驗方案中說明。例如，主要變量應盡可能客觀，采用中央隨機化方法或采用按順序編碼、不透光、密封的信封入選受試者。即使是研究終點是十分客觀的指標，如生存率、死亡率等，對于研究人員而言，如果知曉受試者的治療措施，則對于受試者死因的確定，以及死因的診斷等都有可能引起偏倚。此類試驗需要注意避免由于研究者可能知道受試者的隨機化分組情況，而影響進入研究的受試者的治療分組。單盲是研究者知道受試者的治療處理情況，而受試者不知曉。雙盲試驗需要試驗中所采用的處理方法在用藥前或用藥時都無法從感官上識別出來，且在整個試驗中都保持盲態(tài)。雙盲是指對受試者方（受試者本人、家屬、監(jiān)護人、陪護人員等）和研究者方（與試驗有關的臨床項目團隊的所有成員）都不知道受試者分組情況，除此之外還包括監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計分析人員等。（2）盲法盲法是為了控制試驗過程中的各種偏倚，包括評價偏倚、統(tǒng)計分析時的解釋偏倚等。信封法隨機隱藏在實施中，分組隨機性易于受到無意或有意的破壞。③協(xié)變量適應性隨機化也稱為最小化法（或稱中央隨機化），它對協(xié)變量當前在各組的分布情況，調(diào)整分組概率，以使所控制的影響臨床治療效果的預后因子（協(xié)變量）在各組的平衡。臨床試驗的隨機分組方案就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗中為處理順序）的序列表。當樣本大小、分層因素及區(qū)組長度確定后，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字表，并據(jù)此得到分組方案。但受試者數(shù)過少時，層數(shù)不宜過多，否則分層后各個亞組（層次）受試者數(shù)更少，給試驗和統(tǒng)計帶來困難，甚至難以實施。分層因素應根據(jù)試驗目的和影響試驗結果的因素來確定，如試驗中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。通常用計算機編程來產(chǎn)生隨機表分配方案。目前實際應用中常采用限制性隨機化中的分層、分段隨機。2．臨床試驗設計的基本方法（1）隨機化不同的試驗有不同的試驗設計、不同的目的或需要考慮不同的預后因素，有必要采用不同的隨機化方法。（3）重復重復是指在相同的試驗條件下的獨立重復試驗的次數(shù)，在臨床試驗中指各組的受試者的數(shù)量，足夠多的重復可以增加試驗的可靠性，從而正確地反映試驗藥物的療效和安全性。隨機化有利于避免選擇性偏倚，使得受試者進入試驗組或對照組是隨機的，從而使得各種影響療效評價的因素（已知的或未知），在不同治療組中間的分布相似，保證了不同治療組間的受試對象的可比性。設立對照的主要目的是判斷受試者治療前后的變化（如體征、癥狀、檢測指標的改變以及死亡、復發(fā)、不良反應等）是由試驗藥物，而不是其他因素（如病情的自然發(fā)展過程或者受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化）引起的，常用的對照有安慰劑對照、陽性藥對照、劑量對照等。（二）臨床試驗設計方法1．臨床試驗設計的基本原則臨床試驗設計時必須遵循對照、隨機和重復的原則，這些原則是減少臨床試驗中出現(xiàn)偏倚的基本保障。試驗目的的表述試驗目的應清晰明確，主要圍繞受試對象、設計方法、探索性研究/確證性研究，有效性和安全性指標等表述，注意突出主要試驗目的。中藥復方制劑需注意“方證相應”。確定試驗目的的依據(jù)（1）參照處方組成功能特點，中醫(yī)藥作用特點以及既往臨床研究工作基礎。一個臨床試驗設計一般有一個主要目的，根據(jù)試驗需要有時可設計次要試驗目的。試驗目的是設計和制定臨床試驗臨床試驗方案的前提。 （一）試驗目的確定一項中藥新藥的臨床試驗目的，需依據(jù)整體臨床研究計劃考慮，首先應明確該項臨床試驗所處的臨床試驗階段，是探索性試驗階段？還是確證性試驗階段？不同階段的臨床試驗其試驗目的不同。本章節(jié)主要闡述設計一個臨床試驗方案時的考慮要點：包括明確的臨床試驗目的，定義適宜的目標患者人群、選擇科學的試驗設計方法，根據(jù)藥物特點和試驗目的選擇有效性和安全性評價指標，確定隨機化和基線評估的時間，預先規(guī)定如何記錄不良事件并進行評價與分析的方法等。如耐受性試驗是以患者為受試對象進行，在不增加受試對象痛苦的前提下，可進行一些無創(chuàng)傷性檢查以觀察藥效。 ：由于受試者受到試驗環(huán)境及知情同意書的暗示影響，可能會出現(xiàn)頭昏、惡心、乏力或胃腸反應，為了確切評價新藥的耐受性，應當排除這種偏倚的干擾，可以考慮采用隨機、盲法、安慰劑對照等設計，有利于對耐受性試驗做出正確判斷。：耐受性試驗一般不設對照組，但每位受試者都有一系列時間上的觀測數(shù)據(jù)，應重視不良反應發(fā)生的時間，是漸次加重還是自行緩解，可以用自身前后對比等方法進行分析。：I期臨床的劑量是依次遞增的，應著重注意不良反應程度與劑量的關系。 3．重要不良反應：充分認識到毒理學所提供安全劑量與人體試驗存在的差距，對安全性指標的設計要全面并細致評價。2．專業(yè)分析：耐受性試驗人數(shù)甚少，因此對受試者個例的專業(yè)分析更為重要。由于受試對象例數(shù)較少，試驗結果應結合專業(yè)逐一分析。個別受試者出現(xiàn)的重要不良反應，應及時進行劑量相關性分析；對出現(xiàn)的不良反應，應進行反應的程度與劑量依賴關系分析；對不良反應發(fā)生的時間應注意觀察是漸次加重還是自行緩解，對受試者進行自身前后對比分析。（三）Ⅰ期耐受性試驗的總結由負責Ⅰ期耐受性試驗的主要研究者做出總結。同時也應考慮不良反應的危害程度，不良反應危害較輕、易耐受、不需處理、不影響日?；顒诱?，可選較大劑量。對不良事件的解釋不僅僅是回答與藥物是否有關，還應考慮該不良事件是否與劑量相關。（4）療程：當試驗藥物所擬定適應癥預計臨床治療需要長期給藥時，除非受試驗藥物的毒性或藥理作用所禁忌，連續(xù)給藥耐受性試驗建議進行4－6周。給藥劑量為單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應的最大劑量，稱為“最大耐受量”，下降1個劑量進行連續(xù)給藥耐受性試驗。另外，特殊給藥途徑的中藥新藥Ⅰ期臨床試驗設計有其特殊性，如局部的用藥有時探討其耐受性會有困難；可以根據(jù)其臨床前藥理毒理學資料和臨床實際用藥情況設計Ⅰ期臨床研究方案。（2）安全性與耐受性的觀察：中藥新藥I期臨床試驗過程中，連續(xù)給藥過程中要密切觀察耐受性反應與安全性，尤其是有效成份、有效部位制劑，某些藥物是從傳統(tǒng)具有補益作用的中藥提取，研究者往往忽略其毒性，但以往的某些I期臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)其對受試者的心功能、肝功能有不同程度的影響。 連續(xù)給藥是在單次給藥的基礎上，根據(jù)藥物臨床應用的療程，以劑量遞增的方式分不同的組別連續(xù)給藥，是對藥物進行更進一步的耐受性和安全性評價。通常第一批受試者進行低劑量試驗，如果安全性可靠，再進行第二批受試者做下一個劑量的試驗，依此類推。耐受性試驗時，每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增與累積耐受性試驗，以確保受試者安全。在“起始劑量”及“最大劑量”的范圍內(nèi)，按遞增比例，一般可預設為3～5個劑量組，先由低劑量開始，每組6～8人，總數(shù)20～30人。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標或其他較嚴重的不良反應時，雖未達到最大劑量，也應終止試驗。②動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～1/2。下述二種方法亦可供參考：①動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10。中藥注射液過敏反應有時在極低劑量即可出現(xiàn)，切不可機械地按動物的劑量折算為人用劑量。由于藥物的不同，選擇初試劑量的方法也不一樣，沒有固定模式，應視具體情況而定。中藥有效成份或有效部位制劑多依據(jù)以上方法進行估算，選擇其中的最低劑量為初始劑量。本法簡單易行，曾較多用。④改良Fibonacci法（起始劑量較大，用于抗癌藥物）：小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。②改良Blach well法（考慮安全性）：兩種動物急性毒性LD50的1/600及兩種動物長毒的有毒量的1/60以下，本法考慮了臨床前研究4種試驗(包括急性毒性和長期毒性)的安全因素，較為妥善，是目前常用的方案。起始劑量設計，下述四種方法可供參考。亦可參考動物試驗劑量，制定出預測劑量。劑量確定應當慎重，以保證受試者安全為原則。 根據(jù)臨床前研究資料首先設計“起始劑量”及“最大劑量”。（8）劑量設計在劑量遞增過程中如出現(xiàn)了不良反應，雖未達到設計的最大劑量，亦應終止試驗。因此通常以受試者出現(xiàn)不良反應為試驗終止指標。（7）試驗終止指標需在試驗前1周內(nèi)或盡可能在短時間內(nèi)檢查全部指標，給藥后應密切觀察受試者的一般情況、呼吸、心率、血壓、體溫及心電圖等，觀察時點應根據(jù)具體試驗藥物特點來確定；一般給藥后24小時、72小時觀察全部指標，個別藥物可觀察2～5天。（6）觀察時點受試者應在I期臨床觀察室內(nèi)接受觀察，取樣和監(jiān)護，并在規(guī)定時間進統(tǒng)一飲食。②特殊檢查指標：指為觀察試驗藥物可能存在的不良反應而做的檢查。外用制劑局部用藥物還應注重觀察局部刺激癥狀，注射劑還應觀察變態(tài)反應等。（5）觀察指標觀察指標要全面，除必須有一般的臨床癥狀、生命體征觀察及實驗室檢查外，還應該根據(jù)藥物既往人用經(jīng)驗所提示的毒性、臨床前毒理學研究所明確或提示的毒性靶器官、同類藥物的毒性靶器官等增加一些特殊觀察指標，以及增加臨床前所提示的預期的藥理作用的指標。（4）給藥途徑根據(jù)試驗藥物的要求確定給藥途徑。而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素(如環(huán)境或生理性波動等)所致,設置安慰劑對照則有助于說明問題。所以，Ⅰ期臨床試驗的例數(shù)往往是預先難以確定的，應根據(jù)臨床實際出現(xiàn)的情況進行及時調(diào)整。在低劑量組，病例數(shù)可以適當減少，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量逐漸遞增，遞增的目的是盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應。從初試起始劑量到最大變量之間設若干組。Ⅰ期試驗可以是開放、基線對照的，也可以采用隨機化和盲法以提高觀察結果的有效性，可以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響，及研究者判斷癥狀時的主觀因素影響。體檢及生化、血、尿檢查超過正常范圍，健康檢查不符合受試者標準；經(jīng)常用藥或嗜煙、酒；試驗前二周內(nèi)曾應用各種藥物者（包括中藥），藥物濫用者；四周內(nèi)參加過其他臨床試驗；三個月內(nèi)用過已知對某臟器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；三個月內(nèi)獻過血及參加臨床研究被采血者；試驗前患過重病者；病史中有藥物過敏史或變態(tài)反應史；心、肝、腎、消化道等病史及與試驗藥物作用有關的病史者；乙肝病毒陽性者；兒童，妊娠、哺乳期婦女及經(jīng)期婦女；男女非避孕者；有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素者。毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心、肝、腎、血液功能基本正常的輕型患者為受試對象。婦產(chǎn)科藥物的Ⅰ期臨床試驗應選擇月經(jīng)規(guī)則的生育年齡婦女作為受試者。男女數(shù)量最好相等( 臨床藥代動力學研究常選擇男性) 。 以及胸片、心電圖檢查等。 實驗室檢查項目包括：血、尿常規(guī)。 （1）受試對象一般選擇健康志愿者為受試對象，年齡：18～50歲，同批受試者年齡相差不宜超過10歲。在此基礎上確定是否進行多次給藥試驗。采用劑量遞增方案，在人體(主要是健康志愿者)進行不同劑量給藥，考查人體對該藥物的耐受性以及可預期的不良反應的性質(zhì)，為Ⅱ期臨床研究推薦合適的劑量。本指導原則中不再涉及具體內(nèi)容。人體耐受性試驗是觀察人體對于藥物的耐受程度，其目的是為Ⅱ期臨床試驗確定合適的劑量，為用藥間隔和療程方案提供依據(jù)。在申請生產(chǎn)時需將安慰劑制作方法、相關研究資料等納入臨床試驗總結報告附件中，并提供臨床試驗用試驗藥物和安慰劑樣品。與藥物相關的肝毒性、腎毒性、心臟毒性等研究需符合相關臟器損傷的安全性評價要求。中藥復方制劑如擬定的劑量缺乏依據(jù)，一般也應進行劑量效應關系研究。療效可以采用減分率按二分類資料進行統(tǒng)計比較分析，減分率建議根據(jù)適應癥臨床實際治療情況預先設定具有臨床價值的界值。中藥復方制劑需針對預先擬定的中醫(yī)證候進行驗證，并應“方證相應”。中藥有效成份、有效部位制劑需進行中醫(yī)證候早期探索性研究，盡量在II期臨床試驗結束之前完成，需采取最新、公認的中醫(yī)證候研究設計方法，早期中醫(yī)證候的探索性研究結果將為Ⅲ期中醫(yī)證候的確證性研究提供依據(jù)。（二）中藥新藥臨床試驗相關要求1．關于中醫(yī)證候的觀察與療效評價中醫(yī)證候的觀察和療效評價是中藥新藥臨床評價的重要內(nèi)容。藥物延長的暴露試驗可以從III期臨床試驗開始。III期臨床試驗需根據(jù)適應癥、療程、給藥途徑、已知毒性靶器官、中醫(yī)理論和既往臨床應用情況等設計全面、敏感的安全性指標，并有足夠的暴露時間及病例數(shù)以評價其安全性。主要療效指標和次要療效指標的有效性結果之間需進行分析解釋