【正文】 ? 創(chuàng)新藥 ? 新制劑 （ 速 、 緩 、 控釋制劑 ） ? 改變途徑的制劑 （ 可能明顯影 響安全性和有效性 ） ? 改酸根或堿基 申報資料的基本要求 藥理 藥代動力學(xué) 藥代動力學(xué)涉及的新藥范圍 ? 藥代動力學(xué)的數(shù)學(xué)模型 ? 主要動力學(xué)參數(shù)：藥 時曲線、藥 時曲線下面積（ AUC）、吸收速度（ Ka）、最高血藥濃度（ Cmax）、達峰時間（ Tmax）、半衰期（ t1/2）、表觀分布容積（ V）、總清除率（ CLs）、消除速度（ Ke）等 ? 藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)特征 ? 蛋白結(jié)合或藥物的相互影響 ? 口服制劑 生物利用度研究 申報資料的基本要求 藥理 藥代動力學(xué) 藥代動力學(xué)研究內(nèi)容 動物： ? 要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動物 ， 至少 一種動物與藥效 、 毒性試驗一致 ? 盡量在清醒狀態(tài)下試驗 ? 口服給藥不宜用兔等食草動物 ? 有些情況可考慮使用一種動物 申報資料的基本要求 藥理 藥代動力學(xué) 考慮要點 生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測出 3— 5個半衰期的血藥濃度 或能檢測出 Cmax 的 1/10— 1/20 濃度 專一性：內(nèi)源性物質(zhì)和代謝物不應(yīng)干擾樣品測定 能證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物 精密度：日內(nèi)和日間的變異系數(shù) （ RSD〈 10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率 70% 標(biāo)準(zhǔn)曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿 中的標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出相關(guān)系數(shù)。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 ?藥理試驗設(shè)計要點 ?毒理試驗設(shè)計要點 申報資料的基本要求 藥理毒理試驗設(shè)計要點 申報資料的基本要求 藥理試驗 藥理試驗設(shè)計要點 非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容 ?主要藥效學(xué) （ 含作用機制 ） ?一般 （ 安全 ） 藥理學(xué) ?藥代動力學(xué) 申報資料的基本要求 藥理試驗 主要藥效學(xué) （ 含作用機制 ） 申報資料的基本要求 藥理 主要藥效 來源：原料、制劑、批號 配制：純度、含量（效價）、溶媒、終濃度、儲存 基本情況：來源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件 動物情況：體重、性別、數(shù)量、 實驗環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件 、 溫度 、 光線 基本情況：儀器設(shè)備和試劑來源、批號 申報資料的基本要求 藥理 主要藥效 受試藥物 試驗動物 試驗儀器 動物模型：選擇依據(jù)（敏感、專家動物） 給藥途徑：擬臨床途徑 給藥時間：反映最佳療效 給藥體積：根據(jù)不同動物的限量要求 劑量設(shè)計： 體內(nèi)： 3個劑量 量效關(guān)系或測定 ED50值 體外： 5個劑量 量效曲線或 IC50值 劑量單位的表示 申報資料的基本要求 藥理 主要藥效 試驗方案 觀察指標(biāo)：針對特點、定量或半定量指標(biāo) 觀察時間：能反映發(fā)揮藥效的基本過程 試驗對照：空白 、 模型 、 陽性藥 、 溶媒 試驗結(jié)果：實測數(shù)據(jù) 、 統(tǒng)計方法 試驗結(jié)論：客觀 、 真實 、 專家分析 參考文獻：原文 、 譯文 申報資料的基本要求 藥理 主要藥效 試驗方案 作用機制的研究 ?涉及范圍與目的 ?研究階段 ?研究的方法 ?研究的結(jié)論 申報資料的基本要求 藥理 作用機制 目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)， 根據(jù)藥物特點增加有關(guān)系統(tǒng)的觀察 技術(shù)要求：基本同藥效研究 劑量設(shè)置：參考主要藥效劑量 ，一般 23個劑量 給藥途徑：擬臨床途徑或在體研究 動物：盡量使用清醒動物 申報資料的基本要求 藥理 一般藥理 一般藥理基本要求 可考慮免做安全性藥理研究的 ? 藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少） ? 細(xì)胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人 ? 生物技術(shù)產(chǎn)品，有高特異性結(jié)合受體靶點，評價安全性藥理學(xué)終點往往作為毒理學(xué)或 /和藥效學(xué)的一部分，可減免。 可不提供藥理毒理資料 ? 其它 補充申請第 6項改變生產(chǎn)工藝，不應(yīng)導(dǎo)致藥用 物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，必 要時應(yīng)比較藥效、急毒 補充申請第 20項完善說明書的安全內(nèi)容，應(yīng)提 供毒理研究或文獻資料。否則可減免申報資料。適應(yīng)證原則上應(yīng)同原制劑。含非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物 三致試驗 ? 注冊分類 8“改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑” 新的給藥途徑的藥理毒理。 除“中藥注射劑”外，包括水針、粉針、大輸液間相互改變。若含無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，應(yīng)按分類 2要求。若方中含天然藥物、有效成分或化學(xué)藥品，則應(yīng)研究其藥理、毒理相互作用。 現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑： 主要藥效、急毒和長毒。 ? 其目的是為了開發(fā)具有治療效益（有效性）和極少副作用（毒性）的新產(chǎn)品。中藥新藥 申報時對藥理毒理研究的要求 ? 新藥的概念 新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品，已生產(chǎn)的藥品凡增加新的適應(yīng)證，改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。 有效或高于有效 是否有效 吸收 劑量對主要生理 為何有效 分布 系統(tǒng)的影響 （協(xié)同、相加） 轉(zhuǎn)化、排泄 其它藥理作用 量效關(guān)系 體內(nèi)變化規(guī)律 發(fā)現(xiàn)新用途 時效關(guān)系 優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考 作用機理 臨床合理用藥 毒理研究參考 藥理毒理研究 （組方的必要性） （指導(dǎo)與參考） 藥理學(xué) 一般 /安全藥理學(xué) 主要藥效學(xué) 藥代動力學(xué) 致癌性 遺傳毒性 生殖毒性 局部耐受性、過敏、 依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗等 了解毒性反應(yīng)劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等， 為臨床方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護 措施、保證受試者用藥安全 毒理學(xué) 局部用藥毒性 全身用藥毒性 急性毒性 長期毒性 特殊毒性 目的