【正文】 主要療效指標(biāo)的選擇原則：①主要療效指標(biāo)應(yīng)該與藥物擬治療的適應(yīng)癥、臨床定位和臨床研究目的相一致；②主要療效指標(biāo)不宜太多，常只有一個(gè)，選擇多個(gè)主要療效指標(biāo)時(shí)應(yīng)考慮對(duì)I類錯(cuò)誤進(jìn)行控制；③如果有一個(gè)以上的主要療效指標(biāo)，主要療效指標(biāo)之間的相關(guān)性應(yīng)較低；④主要療效指標(biāo)應(yīng)具有較好的信度和效度（可靠性和可重復(fù)性）并被廣泛采用、容易理解；⑤主要療效指標(biāo)應(yīng)該符合當(dāng)前國內(nèi)外相應(yīng)適應(yīng)癥領(lǐng)域的共識(shí)并被藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可；⑥應(yīng)有充分的證據(jù)說明主要療效指標(biāo)能夠根據(jù)其選定的人群，高效且可信地反映主要的臨床療效；⑦一般不建議使用癥狀主觀評(píng)價(jià)的全局指標(biāo)作為有效性評(píng)價(jià)的主要療效指標(biāo)，除非這種全局評(píng)價(jià)指。當(dāng)復(fù)合療效指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)時(shí)，對(duì)其信度和效度應(yīng)該有嚴(yán)格的要求。將多種療效指標(biāo)測(cè)定相結(jié)合制定為一個(gè)復(fù)合指標(biāo)的方法在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)該預(yù)先確定好，并且應(yīng)該對(duì)其與臨床受益大小相關(guān)的計(jì)分情況進(jìn)行解釋和說明。即使需要選擇替代指標(biāo)，也應(yīng)該經(jīng)過嚴(yán)格的驗(yàn)證與篩選。需要特別注意的是，能夠被廣泛使用的可靠的替代終點(diǎn)指標(biāo)并不多，選擇替代性指標(biāo)要特別謹(jǐn)慎，替代指標(biāo)往往會(huì)因其選擇不當(dāng)而導(dǎo)致臨床證據(jù)不足，有的替代指標(biāo)即使已經(jīng)被同類藥物治療某一疾病的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過，但用于另一個(gè)同類適應(yīng)癥的新藥仍然可能存在風(fēng)險(xiǎn)。如目前較為公認(rèn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)血壓、血脂中的低密度脂蛋白等。替代終點(diǎn)指標(biāo)：替代終點(diǎn)指標(biāo)是指一種能夠代替主要終點(diǎn)指標(biāo)、反映和預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)指標(biāo)變化的指標(biāo)。但由于有的疾病的主要終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)往往需要的時(shí)間長、樣本量大、研究成本高，有時(shí)還不符合醫(yī)學(xué)倫理，造成主要終點(diǎn)指標(biāo)觀測(cè)不合理、甚至不可能。包括疾病的終點(diǎn)（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如骨折）等。在臨床試驗(yàn)中反映藥物療效最主要的指標(biāo)，多屬于該疾病的主要終點(diǎn)指標(biāo)或者被廣泛認(rèn)可的替代終點(diǎn)指標(biāo)。主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)根據(jù)在臨床試驗(yàn)中藥物療效評(píng)價(jià)的重要性，有效性指標(biāo)分為主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)等。病證結(jié)合模式下的中藥新藥有效性評(píng)價(jià)，主要包括疾病有效性評(píng)價(jià)和中醫(yī)證候的評(píng)價(jià)。（八）有效性指標(biāo)觀測(cè)與評(píng)價(jià)有效性指標(biāo)又稱為療效指標(biāo)，是反映受試藥物作用于受試對(duì)象所表現(xiàn)出的有效性的主要觀測(cè)與評(píng)價(jià)工具?；€的不一致性將損失試驗(yàn)的檢定靈敏度。應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)預(yù)先設(shè)定均衡性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法。基線數(shù)據(jù)的分析可以反映納入受試者在臨床試驗(yàn)最初的疾病情況，可以作用評(píng)價(jià)藥物主要療效指標(biāo)和安全性評(píng)價(jià)的基準(zhǔn)參考值。臨床試驗(yàn)受樣本量所限，對(duì)基線作統(tǒng)計(jì)描述和比較是必要的。3．基線數(shù)據(jù)的分析與均衡臨床試驗(yàn)是將所納入的疾病人群（通過納入/排除標(biāo)準(zhǔn)界定的）隨機(jī)分組后施加不同的干預(yù)，通過對(duì)療效指標(biāo)前瞻性的觀察以評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的有效性和安全性。在試驗(yàn)期間及試驗(yàn)結(jié)束后不同時(shí)點(diǎn)也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)次數(shù)的重復(fù)測(cè)量取其均值來評(píng)價(jià)療效。為減少不同時(shí)間點(diǎn)基線值的變異性，保證藥物治療前和治療后疾病狀態(tài)的穩(wěn)定性，應(yīng)預(yù)先規(guī)定多次測(cè)量。（2）在臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定納入疾病人群是應(yīng)在生活方式干預(yù)（如飲食、運(yùn)動(dòng)等）一定時(shí)間后仍未改善者，如高脂血癥，則應(yīng)按方案中詳細(xì)規(guī)定何時(shí)檢測(cè)血脂，檢測(cè)次數(shù)，如何確定基線值等。2．基線值的取得通?；€值的取得是在隨機(jī)化之前進(jìn)行，基線值的取得需注意如下因素：（1）由于大多數(shù)臨床試驗(yàn)是在已經(jīng)過治療的受試者中進(jìn)行，因此，臨床試驗(yàn)納入的受試者需設(shè)置導(dǎo)入期（清洗期），即受試者停用既往治療的藥物，通常導(dǎo)入期需至少在5個(gè)半衰期以上，以排除既往藥物延時(shí)效應(yīng)，而在肝病和腎病的受試者中，藥物的半衰期比較長，故導(dǎo)入期也相應(yīng)的延長。⑥臨床試驗(yàn)期間的合并用藥情況：包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)先規(guī)定可使用的合并治療，以及臨床試驗(yàn)過程中非預(yù)先規(guī)定的合并治療，如降糖藥物試驗(yàn)中高血壓病人基線時(shí)使用的降壓藥物的用法、用量等。 ④伴隨疾病和伴隨治療：受試者進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)的伴隨疾病，如腎臟疾病、糖尿病、高脂血癥等以及必須保留的伴隨治療情況。根據(jù)方案對(duì)難治性疾病的定義，應(yīng)包括藥品名稱、給藥劑量、治療開始及結(jié)束日期、藥物最佳緩解、進(jìn)展日期和/或停藥原因。應(yīng)詳細(xì)記錄既往治療史的情況，當(dāng)涉及到安全性問題時(shí)，可作為判定的依據(jù)。對(duì)于某些藥物還需額外收集對(duì)疾病有影響的特定組織系統(tǒng)的病史數(shù)據(jù)，并在方案中加以描述。（3）疾病基本特征①既往病史：對(duì)于所入組的受試者，都應(yīng)盡可能的收集可能影響主要器官功能的疾?。ㄈ缒I衰、肝功能不全、心臟疾?。┑幕€數(shù)據(jù)。（2）生命體征 包括血壓、心率、體溫、脈搏等?；€數(shù)據(jù)主要是為了評(píng)價(jià)組間的均衡性或進(jìn)行進(jìn)一步探索性研究。⑤需對(duì)臨床試驗(yàn)期間的所有合并治療進(jìn)行詳細(xì)記錄，包括使用原因、使用量、使用頻率等。③如果某些合并用藥的使用是因?yàn)樵囼?yàn)藥物無效后的補(bǔ)救治療，則應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)受試者退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中預(yù)先說明，并按療效為“無效”病例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。在合并治療的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮如下因素：① 在符合倫理學(xué)原則的前提下，盡量避免使用影響藥物有效性、安全性評(píng)價(jià)的藥物或治療方法。合并治療是受試者在臨床試驗(yàn)期間因疾病治療的需要所進(jìn)行的治療方法，包括手術(shù)治療、藥物治療等各種臨床常規(guī)治療方法。如一個(gè)調(diào)節(jié)血脂藥物，早期探索性試驗(yàn)以有效性研究為目的療程一般為8周，如果確證性試驗(yàn)則除有效性研究外，還應(yīng)充分地暴露以考察安全性，療程至少需要12周。早期探索性研究中，療程設(shè)計(jì)可根據(jù)藥物預(yù)期的活性起效時(shí)間和療效最佳時(shí)間確定，同時(shí)還應(yīng)考慮疾病的演變規(guī)律，尤其對(duì)于自愈性疾病，如急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎緩解關(guān)節(jié)疼痛，療程一般不應(yīng)超過關(guān)節(jié)疼痛自愈的時(shí)間。應(yīng)根據(jù)疾病的發(fā)展變化規(guī)律和藥物研制目的、作用特點(diǎn)確定療程。給藥方法一般根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果確定。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)劑量一般應(yīng)低于Ⅰ期最高劑量。此處只涉及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在探索性試驗(yàn)中，如需計(jì)算樣本量，所需參數(shù)的估計(jì)值可依據(jù)相關(guān)研究的結(jié)果或研究者的經(jīng)驗(yàn)預(yù)期來估算，此時(shí)Ⅰ，Ⅱ；在確證性試驗(yàn)中，樣本量的確定主要依據(jù)前期探索性試驗(yàn)結(jié)果并結(jié)合已發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)來保守估算所需參數(shù)，Ⅰ，Ⅱ，有多個(gè)主要指標(biāo)或多個(gè)分組時(shí)要考慮是否對(duì)Ⅰ、Ⅱ類錯(cuò)誤率進(jìn)行調(diào)整。樣本量的確定與主要指標(biāo)的類型（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率、設(shè)計(jì)的類型等有關(guān)。 （五）樣本量中藥新藥臨床試驗(yàn)中樣本量的估計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵點(diǎn)之一，每個(gè)臨床試驗(yàn)所需的樣本量最低應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，以確保對(duì)試驗(yàn)?zāi)康慕o予一個(gè)可靠的回答。這個(gè)“界值”是臨床上能接受的最大差別，并且應(yīng)當(dāng)小于歷史上陽性對(duì)照與安慰劑的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異，確定此差異時(shí)要考慮其變異性。在雙盲試驗(yàn)中，如果陽性藥物與試驗(yàn)藥物在形、味、用量用法等方面差異較大，可采取雙模擬的方法進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)。所選擇的陽性藥物應(yīng)該在說明書標(biāo)明的適應(yīng)癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內(nèi)使用，即其說明書適應(yīng)癥應(yīng)與研究藥物擬定適應(yīng)癥一致，且陽性對(duì)照藥物使用的劑量、給藥方案必須是該藥的最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，否則可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。在臨床試驗(yàn)中選擇已被證實(shí)有效的藥物與試驗(yàn)藥物進(jìn)行對(duì)照比較，稱為陽性藥物對(duì)照。如果試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)比較特殊，使臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)無法處于盲態(tài)，也不適宜應(yīng)用安慰劑。使用安慰劑對(duì)照的前提是應(yīng)符合倫理學(xué)要求，不應(yīng)損害受試者健康和加重病情。 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)一般采用盲法、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，通常也應(yīng)預(yù)先確定優(yōu)效性“界值”。在劑量研究中也可采用劑量反應(yīng)對(duì)照。此外，有些試驗(yàn)需在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)某些檢測(cè)指標(biāo)控制或受試者具備良好的飲食生活習(xí)慣后，才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也應(yīng)設(shè)置相應(yīng)時(shí)間的導(dǎo)入期。經(jīng)導(dǎo)入期后符合臨床試驗(yàn)方案制定的入選標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，方可開始臨床試驗(yàn)。導(dǎo)入期的長短決定于試驗(yàn)的目的、試驗(yàn)藥物和適應(yīng)病證，導(dǎo)入期期間可以采用安慰劑導(dǎo)入，以排除易受安慰劑影響的受試者，以及不能按時(shí)回訪和依從性差的受試者進(jìn)入試驗(yàn)。有些藥物研究，受試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前需有一個(gè)導(dǎo)入（清洗、洗脫）期，其目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。（5）剔除病例標(biāo)準(zhǔn)如患者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入試驗(yàn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者；或雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未曾用藥者，或無任何復(fù)診記錄者；或受試者于試驗(yàn)期間自行換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對(duì)試驗(yàn)藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者，均應(yīng)列入剔除病例標(biāo)準(zhǔn)。無論何種原因,對(duì)研究者或受試者決定退出試驗(yàn)的病例,應(yīng)盡量追蹤，尤其是因安全性退出試驗(yàn)的病例，應(yīng)繼續(xù)隨訪監(jiān)測(cè)和記錄受試者的轉(zhuǎn)歸。受試者自行退出試驗(yàn)：根據(jù)知情同意書的規(guī)定,受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn),或受試者雖未明確提出試驗(yàn),但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪，也屬于“退出”(或稱“脫落”)，應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。④在雙盲的試驗(yàn)中，破盲或緊急揭盲的情況。③受試者依從性情況。②合并癥、并發(fā)癥及特殊生理變化情況。在制訂標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可考慮：①病情控制程度。在制定臨床研究方案時(shí)，根據(jù)藥物的特點(diǎn)和疾病的具體情況以及倫理學(xué)原則，決定是否需要制訂退出試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。包括：不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；或有下列情況之一者：（1）同時(shí)患有其他可能影響療效判斷的疾病、證候或合并癥者；（2）已接受有關(guān)治療，可能影響對(duì)效應(yīng)指標(biāo)觀察者；（3）伴有可能影響療效指標(biāo)與安全性指標(biāo)觀測(cè)、判斷的其他生理或病理狀況，如月經(jīng)期；嚴(yán)重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（4）某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質(zhì)或有試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生的可能者、或疾病的晚期患者；（5）不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病不能合作者；（6）其他：如依從性差，或住地過遠(yuǎn)，不能按期隨訪者。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，患者自愿參加試驗(yàn)，知情同意并簽署知情同意書亦應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。入選標(biāo)準(zhǔn)的制定必須與臨床試驗(yàn)?zāi)康募皩?shí)施可能性相符合，應(yīng)包括：疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，證候辨證標(biāo)準(zhǔn)，入選前患者相關(guān)的病情、病型、病期、病程的規(guī)定；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（根據(jù)疾病診斷要求選擇，如血糖、血脂、白細(xì)胞等）和治療情況要求；西醫(yī)疾病分期、分型、分級(jí)的規(guī)定；對(duì)年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；對(duì)職業(yè)、居住地、個(gè)人嗜好狀況的規(guī)定等。臨床試驗(yàn)中確定受試者入選試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的目的在于選擇最能獲得研究結(jié)果的受試者，排除可能混淆結(jié)果的受試者，并排除可能處于高風(fēng)險(xiǎn)的受試者。也可以采用公認(rèn)的中醫(yī)證候量表規(guī)定證候的入選條件。中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)可以采用主癥+次癥+舌脈象的表達(dá)方式，并據(jù)此規(guī)定證侯入選的最低條件：例如具備某幾項(xiàng)主癥和幾項(xiàng)次癥、舌脈象就可以診斷為該病證。③中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制定，若無現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，可采用全國專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)或國際會(huì)議等提出的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)疾病有不同分類的要列出分類（或分期）標(biāo)準(zhǔn)。要求注明西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源等，必要時(shí)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)采用的具體情況加以說明。診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上要公認(rèn)、先進(jìn)、可行，研究者可根據(jù)實(shí)際情況按上述先后順序進(jìn)行選擇。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要根據(jù)所確定的適應(yīng)病癥，分別列出西醫(yī)、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)。如果臨床試驗(yàn)?zāi)康氖轻槍?duì)病證，建立正確的疾病與證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是確保樣本同質(zhì)的關(guān)鍵，尤其是多中心臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)確定統(tǒng)一的目標(biāo)適應(yīng)癥受試者診斷標(biāo)準(zhǔn)（包括疾病與中醫(yī)證候）、入組標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、脫落標(biāo)準(zhǔn)，以及選擇受試者的步驟等。（三）受試者的選擇與退出選擇合格受試者，是實(shí)施中藥新藥臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的量效關(guān)系確證性試驗(yàn)，則需要使用與試驗(yàn)?zāi)康囊恢碌目山邮艿慕K點(diǎn)指標(biāo)或替代指標(biāo)，療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。即由于安慰劑和治療組間的差異能確鑿無疑地說明藥效，安慰劑的設(shè)立有時(shí)能部分挽救一個(gè)因選擇的所有劑量均過大以致看不出量效曲線斜率的試驗(yàn)，因?yàn)橹灰吹剿袆┝康淖饔镁^安慰劑即可。在平行量效研究中，雖然單獨(dú)的無對(duì)照的多劑量設(shè)計(jì)，也可以進(jìn)行量效關(guān)系研究。在以上二種情況下，最終劑量應(yīng)維持足夠的時(shí)間來進(jìn)行量效關(guān)系比較。即隨機(jī)平行的劑量—效應(yīng)研究，把患者隨機(jī)分為數(shù)個(gè)有各自固定劑量的組。中藥新藥臨床試驗(yàn)劑量效應(yīng)的探索性研究多在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中完成，是劑量藥效研究的主要內(nèi)容，根據(jù)其研究設(shè)計(jì)的類型一般可以分為平行量效研究、交叉量效研究、強(qiáng)制劑量滴定和供選擇的劑量滴定等。（6）劑量效應(yīng)探索研究設(shè)計(jì)中藥有效成分、有效部位制劑需進(jìn)行劑量探索研究。②出現(xiàn)罕見或不常見的不良反應(yīng)時(shí)，往往無法確定是由哪種藥物或兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔(dān)兩種藥物未知的混合作用的風(fēng)險(xiǎn)，解釋有時(shí)顯得較為復(fù)雜或困難。同時(shí)，需要注意的是，加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)還需證明沒有影響或干擾標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療所用藥物的作用機(jī)制與試驗(yàn)藥物不同時(shí)，加載設(shè)計(jì)研究顯得更加有效。在采用加載設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)治療的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性，其中包括規(guī)定允許標(biāo)準(zhǔn)治療的條件，允許使用藥物的種類，使用的劑量、方法，使用的時(shí)間等。在采用加載設(shè)計(jì)時(shí)，所選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)被公認(rèn)，療效要明確和恰當(dāng)，應(yīng)能反應(yīng)出加載的試驗(yàn)藥物效能。由于加載設(shè)計(jì)往往在現(xiàn)有臨床（如西醫(yī)）標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加上中藥新藥或安慰劑，得到的療效是多種施加因素的結(jié)果，必然給中藥新藥的療效確認(rèn)帶來困難。design）是聯(lián)合治療設(shè)計(jì)的一種方法，當(dāng)所研究的疾病已經(jīng)有一種標(biāo)準(zhǔn)治療并且被證實(shí)能夠降低該病的病死率、復(fù)發(fā)率等時(shí)，臨床研究時(shí)一般不宜中斷原來的標(biāo)準(zhǔn)治療，只能繼續(xù)保持。（5）加載設(shè)計(jì)加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)屬于中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)常用的一種方法。成組序貫是期中分析（InterimAnalysis）方法的擴(kuò)展，常用于大型的觀察期較長的臨床試驗(yàn)。該設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)在于當(dāng)試驗(yàn)藥物的療效明顯優(yōu)于對(duì)照藥物時(shí)，可以較早終止臨床試驗(yàn)，縮短試驗(yàn)時(shí)間，減少受試者的數(shù)量和風(fēng)險(xiǎn)暴露的時(shí)間，符合醫(yī)學(xué)倫理。（4）成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)是將整個(gè)臨床試驗(yàn)分成幾批，逐批序貫進(jìn)行，每一批受試者試驗(yàn)結(jié)束后，及時(shí)對(duì)主要變量（包括有效性和安全性）進(jìn)行分析，一旦可以得出結(jié)論（無效結(jié)論或有效結(jié)論）即停止試驗(yàn)。析因設(shè)計(jì)缺點(diǎn)在于當(dāng)因素過多或因素的水平數(shù)過多時(shí)，分組較多，因此所需要的樣本量太多。（3）析因設(shè)計(jì)是將試驗(yàn)中涉及的各因素的所有水平進(jìn)行完全交叉而形成的分組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，用于檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種或多種藥物不同劑量的最佳組合。每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長的洗脫期（5至7個(gè)藥物消除半衰期），以消除前一階段的延滯效應(yīng)對(duì)