創(chuàng)新藥物臨床試驗中臨床藥理學研究的一般考慮-展示頁
2024-08-20 03:51本頁面
【正文】 在試驗設計和具體實施上要格外慎重。最大劑量是根據(jù)動物毒性試驗的結果或同類產(chǎn)品應用的劑量來確定，應起碼相當于或略高于擬臨床常用劑量的高限。 從倫理學和科學性方面考慮，具有潛在毒性藥物（如細胞毒性藥物）的耐受性試驗，通常選擇患者作為研究對象。試驗結果應包括受試者一般狀況分析，如用藥前后的癥狀、體征、實驗室檢查，要說明各劑量組各項觀察指標結果、毒性反應結果及原因分析，最后得出結論：如耐受劑量、毒性反應。 建議在非臨床或臨床試驗階段，根據(jù)獲得的QT/QTc延長結果，進行獲益風險評估，決策是否進行TQT試驗[5]。 早期臨床試驗，通常在健康受試者中進行下列研究：1)單次給藥的藥代動力學研究；2)多次給藥的藥代動力學研究；3）如口服制劑需進行進食影響研究；4）人體藥物代謝物確證、生物轉化、物質平衡、代謝物的藥代動力學及生物活性等研究；5）對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠高于已知或已進行評價的實驗動物種屬中的水平時，應考慮進行非臨床安全性評價[7]；6）完善與藥代相關體外研究[8, 9]，如：血漿蛋白結合率，藥物代謝酶和轉運體的表型、抑制和誘導等；7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學相關體外研究[10]。 而第4）~7）項下的研究未進行或者不完善。申請人應加大研究投入，研究機構應提升研究水平，審評部門逐步提高相關要求。 因目標適應癥患者的疾病狀態(tài)可能對藥物的藥代動力學產(chǎn)生重要影響，通常同時進行目標適應癥患者的藥代動力學和藥效動力學研究。進行藥效動力學研究時，需重點考慮所選擇的效應終點（即臨床終點、或替代終點、生物標記物）的基礎及測定方法。效應終點可以選擇一個或多個，但多個效應終點可以提供更大的信息量。 [12,13]劑量暴露量效應關系是確定藥物安全性和有效性的關鍵，是探索確定劑量、劑型、給藥途徑、給藥方案的依據(jù)。因此，暴露量效應關系研究是早期臨床藥理研究的核心。 藥理效應（藥效學參數(shù)）的大小和效應部位的藥物濃度直接相關，而暴露量（藥動學參數(shù)）通常采用血藥濃度，所以暴露量效應的關系比較復雜。根據(jù)研究的目的和所做的測量，暴露量效應的關系可以在穩(wěn)態(tài)、不考慮隨著時間延長暴露量效應的波動的影響下獲得，也可以探究在給藥間期或者單次給藥后不同時間的血藥濃度和效應。[1416]。 分析方法建立時，應該考慮如下問題：1）需要采集什么樣的生物樣本？血液、尿液、糞便、淚液和其它特殊生物樣本。3）測定對象是游離藥物、血漿蛋白結合藥物、還是總藥物？4）選擇什么分析方法？色譜法、免疫法、微生物法和其它分析方法，以及相應的生物樣本的處理方法等。 分析方法驗證時，要考察：1）選擇性（和基質效應）；2）準確度、精密度；3）提取回收率；4）標準曲線（工作范圍、濃度響應關系及曲線擬合技術、質控樣品）；5）靈敏度（定量下限）；6）重現(xiàn)性；7）穩(wěn)定性； 8）有時還要考察稀釋因子和殘留效應等。每個分析批都要新建標準曲線，并合理穿插質控樣品。分析實驗室應該建立嚴格的質量管理體系和標準操作規(guī)程（SOP），確保分析方法和檢測數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和真實性。 其主要目的在于：1）研究內(nèi)在因素（年齡，性別，種族，體重，身高，疾病，遺傳多態(tài)性，懷孕和器官功能障礙等）和外在因素（藥物、草藥、飲食、吸煙和飲酒等）對暴露量（和/或效應）的影響；2）評價這些暴露量的變異對有效性或安全性的影響；3）根據(jù)我們所了解的暴露效應關系和變異情況，針對每個因素調整劑量和給藥方案。 特殊人群的臨床藥理學研究 特殊人群的內(nèi)在因素通常會對藥物的暴露和效應帶來變異，這些變異又會影響藥物的有效性和安全性。主要按照相關指導原則進行以下特殊人群的研究：1）老人[18,19]； 2）兒童[2
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