【正文】 PGH2(附圖 ) 28 COX1與 COX2的結(jié)構(gòu)差異 COX1與 COX2都在通道一側(cè)的 120 位有一個(gè)極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。 1991年： Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了 COX有兩 種同工酶 19 1998年：根據(jù) COX理論研制的兩個(gè)昔布類(lèi)特異性 COX2抑制 劑相繼誕生了 塞來(lái)昔布 —— 輝瑞公司的西樂(lè)葆 羅非昔布 —— 默沙東公司的萬(wàn)絡(luò) 2022年 9月：因患者服用環(huán)氧化酶 COX2抑制劑萬(wàn)絡(luò)導(dǎo)致心 血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回 萬(wàn)絡(luò) 20 三、非甾體抗炎藥的作用機(jī)制 21 膜磷脂的代謝途徑 環(huán)氧酶（ COX）的作用機(jī)制 NSAIDs對(duì) COX的選擇性作用 對(duì)脂氧酶的影響 對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 22 （一）膜磷脂的代謝途徑 細(xì)胞膜磷脂 花生四烯酸 白三烯 LTS 環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物 PGG2 PGH2 PGF12 血栓素 TXA2 磷脂酶 A2 5脂氧化酶 NSAIDs COX 合成酶 合成酶 抑制血小板凝集 舒張血管 促進(jìn)血小板凝集 血管收縮 PGE2 PGF2 支氣管平滑肌舒張 維持腎臟、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、維護(hù)胃黏膜 使支氣管平滑肌收縮 發(fā)炎、疼痛 23 COX1和 COX2的特性 COX的具體作用機(jī)制 COX1與 COX2的結(jié)構(gòu)差異 非特異性 COX抑制劑 特異性 COX抑制劑 （二）環(huán)氧酶（ COX）的作用機(jī)制 24 COX1和 COX2的特性 ? COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為 71kD的糖蛋白，它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為 COX1和 COX2； ? 兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有 60％的同源性； ? 最近研究推測(cè)還存在其它的 COX亞型 ,并猜想有 7種COX同功酶存在，如 COX3可被對(duì)乙酰氨基酚選擇性抑制。 預(yù)防 NSAIDs 的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！ 18 二、非甾體抗炎免疫藥（ NSAIDs）的歷史回顧 1763年： Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧 1860年：合成了水楊酸 1899年：德國(guó)拜耳公司 Hoffman合成了乙酰水楊酸 1952年：保泰松問(wèn)世，開(kāi)始使用 NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類(lèi)藥物 — 吲哚美辛上市 1971年： John Vane等發(fā)現(xiàn) NSAIDs抑制 COX，使 PGs 產(chǎn)生減少。在國(guó)內(nèi)， NSAIDs銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二； NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。 11 抗炎免疫藥物的分類(lèi) 按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為 非甾體抗炎免疫藥 甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 12 非甾體抗炎免疫藥 (nonsteroid antiinflammatoryimmunity drugs， NSAIDs) 非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療 13 甾體抗炎免疫藥 (steroid antiinflammatoryimmunity drugs， SAIDs) ： 甾體抗炎免疫藥即糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。 Overview 10 炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的， 單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥和免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加強(qiáng)病程進(jìn)展。1 第 35章 抗炎免疫藥物的 臨床應(yīng)用 安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 2 概述 非甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 甾體抗炎免疫藥 3 第一節(jié) 概述 炎癥與免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面！ －－徐叔云教授 Inflammatory Response Overview Steps of Inflammatoryimmunity Response Hypersensitive Reactions General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2022 7 炎癥和免疫反應(yīng)兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。 不僅有助于認(rèn)識(shí)此類(lèi)疾病的作用機(jī)制，有利于此類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)研究，而且對(duì)于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導(dǎo)意義。 研究開(kāi)發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。 14 疾病調(diào)修藥 (disease modifying drugs， DMDs) 疾病調(diào)修藥分為免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對(duì)炎癥免疫性疾病具有治療作用。 15 第 2節(jié) 非甾體抗炎免疫藥 16 ? 引言 ? 歷史回顧 ? 非甾體抗炎藥的作用機(jī)制 ? 非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用 ? 非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其機(jī)制 ? 預(yù)防措施 ? 選擇性 COX2抑制劑安全性的相關(guān)研究 及展望 17 一、引言 人類(lèi)使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal antiinflammatory drugs , NSAIDs）已有 100多年的歷史； 全球每天約有 3千萬(wàn)人使用 NSAIDs，僅美國(guó)每年就有 7～ 10億張 NSAIDs處方。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中， NSAIDs占 25％。隨后相繼推出了丙酸類(lèi)（布洛 芬等）、苯乙酸類(lèi)（雙氯芬酸）、昔康類(lèi) （吡羅昔康），不同劑型的開(kāi)發(fā)也相繼進(jìn)行。 25 表 COX1和 COX2的特性 COX1 COX2 生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué)： 生理學(xué)：妊娠時(shí)， PG生成增加 保護(hù)胃腸 病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥 調(diào)節(jié)血小板聚集（ TXA2） 調(diào)節(jié)外周血管阻力（ PGI2） 調(diào)節(jié)腎血流量分布（ PGI、PGE） 抑制劑 選擇性 吲哚美辛、阿司匹林、 吡羅昔康 非選擇性 萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮 26 27 COX的具體作用機(jī)制 COX1與 COX2都有一個(gè)發(fā)夾狀 ( hairpin shaped) 結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長(zhǎng)的憎水性通道。 在通道另一側(cè)的 523 位，COX1是一個(gè)異亮氨酸殘基，COX2 則為纈氨酸殘基。具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價(jià)鍵結(jié)合。 29 COX1和 COX2 的結(jié)構(gòu) CO