【正文】 (immunosuppressive agents, ISA) 第 3節(jié) 疾病調(diào)修藥 88 環(huán)孢素 (cyclosporinA) ?本環(huán)孢素對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。主要抑制 T細胞，作用于 T細胞活化的早期。 ?對急性炎癥模型無抗炎作用。但具抗慢性炎癥作用 ?臨床應用于器官移植及自身免疫性疾病 ?不良反應：肝腎損害 、繼發(fā)感染 、淋巴瘤等 89 來氟米特 (1eflunomide， LFM) ? 來氟米特對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用。 ? 來氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速打開異嗯唑環(huán)轉(zhuǎn)化為活性代謝物 A771726， A771726能抑制增生分裂細胞的二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細胞 (如T、 B淋巴細胞等 )受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生，但不影響活淋巴細胞的細胞數(shù)和蛋白質(zhì)濃度。 ? 來氟米特對酪酸激酶的活性有抑制作用，影響細胞間的信息傳導，減少細胞粘附。 90 ? 臨床應用于治療 RA 、器官移植 及其他自身免疫性疾病 （ SLE等） ? 主要不良反應有：皮疹、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細胞下降、可逆性脫發(fā)、胃腸道反應等。 ? 腎臟損害的患者使用要慎重；對來氟米特及其代謝物過敏的患者禁用，孕婦、哺乳期婦女不得使用來氟米特，育齡期婦女在使用來氟米特時要采取可靠的避孕措施。 91 卡介苗 (bacilluscallmetteguerin， BCG) ? BCG是牛結(jié)核桿菌的減毒活菌苗，有免疫佐劑作用，即增強與其合用的各種抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答，提高細胞和體液免疫水平。 ? 尚能刺激多種免疫細胞，如巨噬細胞、 T細胞、 B細胞、 K細胞和NK細胞，從而增強機體的非特異性免疫。 ? 有一定抗癌作用，但機制尚未闡明。 ? 用于腫瘤的輔助治療 ，防治感冒、支氣管哮喘和慢性支氣管炎 ? 不良反應較多見，其發(fā)生率和嚴重程度與劑量、給藥方式、以往免疫治療的次數(shù)和 BCG制劑質(zhì)量等皆有關 。 92 細胞因子（ cytokines， CK） ? 細胞因子一般是指由活細胞分泌的具有生物活性的多肽／蛋白產(chǎn)物。它們的生物活性廣泛。按產(chǎn)生來源可分為淋巴因子和單核因子兩類。 ? 干擾素（ interferon， IFN) ? 白細胞介素 2(interleukin2， IL2) ? 抗 TNF單抗 ? 白細胞介素 1受體拮抗劑 (interleukinl receptor antagonist，ILIra) 93 雷公藤總苷 (terygium wilfordii multiglycoside, TWM) ? 具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 ? 風濕關節(jié)炎 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 、腎臟疾?。I炎、腎病綜合征、腎小球疾病等） 、其他疾?。ㄖ匕Y肌無力、皮肌炎、銀屑病 等）。 ? 不良反應 主要有皮膚過敏反應、心血管系統(tǒng)不良反應、消化系統(tǒng)反應、造血系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應、生殖系統(tǒng)不良反應、肝腎不良反應；其他不良反應如還可引起脫發(fā)、色素沉著、腰痛等。 94 青藤堿 (sinomenine) ?從青風藤中提出的生物堿單體，有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用及免疫抑制作用。 ?治療 RA、 OA等自身免疫性疾病及器官移植 95 ?包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素類藥物，有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，幾乎無直接解熱和鎮(zhèn)痛作用。 ?主要用于自身免疫病、嚴重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等治療。 ?能從多個環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過程。 ?臨床常用：氫化可的松、潑尼松 (強的松 )、潑尼松龍、地塞米松和倍他米松等。 第 4節(jié) 甾體抗炎免疫藥 96 97 糖皮質(zhì)激素 ?生理效應 ： ? 糖代謝 能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機制為促進糖異生、減慢葡萄糖分解和利用。 ? 蛋白質(zhì)代謝 促進淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成。 ? 脂肪代謝 促進脂肪分解，抑制其合成。 ? 水和電解質(zhì)代謝 也有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。 98 ?藥理效應： ? 抗炎作用 糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、生理、免疫等所引起的炎癥。 ? 免疫抑制作用 ? 抗休克 ? 其他作用 ? 血液與造血系統(tǒng) 皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機能 ? 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性， ? 消化系統(tǒng) 糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應用可誘發(fā)或加重潰瘍病。 皮質(zhì)激素作用機制示意圖 100 ?臨床應用 ? 替代療法 用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術后作替代療法。 ? 嚴重感染或炎癥 ? 自身免疫性疾病及過敏性疾病 ? 抗休克治療 ? 血液病 可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥的治療 ? 局部應用 對接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等都有療效 101 ?不良反應 ?長期大量應用引起的不良反應 ? 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征 ? 誘發(fā)或加重感染 ? 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 ? 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高血壓、動脈粥樣硬化。 ? 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 ? 精神失常 102 Path/jpeg4/ Adrenal Anatomy ?Weakness, fatigue ?Unintended weight loss ?Hyperpigmentation ?Hypotension ?Salt craving ?Hypoglycemia ?Nausea, emesis, diarrhea ?Irritability ?Depression From: Bramwell, 1892 Atlas of Clinical Medicine Addison’s Disease icu3/ lecture/21/ Cushing’s Syndrome Hypo amp。 Hyper Function of the Adrenal Cortex 103 ?停藥反應 ? 長期應用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，由于皮質(zhì)激素的反饋性抑制腦垂體前葉對 ACTH的分泌，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。多數(shù)病人可無表現(xiàn)。 ? 反跳現(xiàn)象 因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。 104 ?禁忌證 ? 曾患或現(xiàn)患嚴重精神病和癲癇 ? 活動性消化性潰瘍病 ? 新近胃腸吻合術，骨折，創(chuàng)傷修復期 ? 角膜潰瘍 ? 腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥 ? 嚴重高血壓，糖尿病、孕婦 ? 抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等 105 ?用法及療程 ? 大劑量突擊療法 用于嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注 200～ 300mg，一日量可達 1g以上，療程不超過 3天。對于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射 1g，一日 4～ 6次。 ? 一般劑量長期療法 用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼松口服 10～ 20mg或相應劑量的其他皮質(zhì)激素制劑，每日 3次，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。 106 ?小劑量替代療法 用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術后。一般維持量，可的松每日 ～ 25mg，或氫化可的松每日 10～ 20mg。 ?隔日療法 利用皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，長期療法中對某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時正值激素正常分泌高峰，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。，隔日服藥以用潑尼松、潑尼松龍等中效制劑較好。 107 THANK YOU FOU YOUR ATTENTION!