【正文】 原性結(jié)腸炎。 抗炎作用 PG既是致痛物質(zhì) ， 又是致炎物質(zhì) ， 這類藥物通過抑制 PG合成達到抗炎作用 。 36 NSAIDs對 COX1和 COX2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制 作用 生理性 PGs合成減少 致炎性 PGs合成減少 結(jié)構(gòu)酶 生理作用 誘導酶，致炎作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用 不良反應 37 （四）對脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs 的生成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎癥反應 當環(huán)氧酶通路抑制后 , 脂氧酶通路將被加強， 其產(chǎn)物白三烯等作用相應增加 。 33 （三） NSAIDs 對 COX的選擇性 ? NSAIDs對 COX1和 COX2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應不一致的原理； ? 對 COX1的抑制作用越強，導致的不良反應就越大；而對 COX2的抑制作用越強，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著 。 29 COX1和 COX2 的結(jié)構(gòu) COX2 COX1 C端 活性 片斷 疏水 【 通道 】 N端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的 [側(cè)袋 ][封閉 ] 120位置的 精氨酸 (Arginine) C端 活性 片斷 120位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水 【 通道 】 523位 有結(jié)構(gòu) 較小的 氨酸 (valine) 讓親水的 [側(cè)袋 ]可以 形成 親水的 [側(cè)袋 ] N端 頡 Adapted from Kurumball et al, 1996 30 非特異性 COX抑制劑 非特異性 COX 抑制劑一般分子略小，易于通過 COX1或COX2 的開口進入通道，與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進入，使酶無從發(fā)揮催化作用。 在通道另一側(cè)的 523 位，COX1是一個異亮氨酸殘基，COX2 則為纈氨酸殘基。隨后相繼推出了丙酸類（布洛 芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類 （吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進行。 15 第 2節(jié) 非甾體抗炎免疫藥 16 ? 引言 ? 歷史回顧 ? 非甾體抗炎藥的作用機制 ? 非甾體抗炎藥的臨床應用 ? 非甾體抗炎藥的不良反應及其機制 ? 預防措施 ? 選擇性 COX2抑制劑安全性的相關(guān)研究 及展望 17 一、引言 人類使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal antiinflammatory drugs , NSAIDs）已有 100多年的歷史； 全球每天約有 3千萬人使用 NSAIDs，僅美國每年就有 7～ 10億張 NSAIDs處方。 研究開發(fā)并應用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。1 第 35章 抗炎免疫藥物的 臨床應用 安徽醫(yī)科大學藥學院 2 概述 非甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 甾體抗炎免疫藥 3 第一節(jié) 概述 炎癥與免疫是一個問題的兩個方面！ －－徐叔云教授 Inflammatory Response Overview Steps of Inflammatoryimmunity Response Hypersensitive Reactions General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2022 7 炎癥和免疫反應兩者互相重疊，又不可分割，將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。 11 抗炎免疫藥物的分類 按藥理作用特點將抗炎免疫藥分為 非甾體抗炎免疫藥 甾體抗炎免疫藥 疾病調(diào)修藥 12 非甾體抗炎免疫藥 (nonsteroid antiinflammatoryimmunity drugs， NSAIDs) 非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療 13 甾體抗炎免疫藥 (steroid antiinflammatoryimmunity drugs， SAIDs) ： 甾體抗炎免疫藥即糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。在國內(nèi)， NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二； NSAIDs致不良反應的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。 1991年： Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了 COX有兩 種同工酶 19 1998年：根據(jù) COX理論研制的兩個昔布類特異性 COX2抑制 劑相繼誕生了 塞來昔布 —— 輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布 —— 默沙東公司的萬絡 2022年 9月：因患者服用環(huán)氧化酶 COX2抑制劑萬絡導致心 血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回 萬絡 20 三、非甾體抗炎藥的作用機制 21 膜磷脂的代謝途徑 環(huán)氧酶（ COX）的作用機制 NSAIDs對 COX的選擇性作用 對脂氧酶的影響 對炎癥細胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 22 （一）膜磷脂的代謝途徑 細胞膜磷脂 花生四烯酸 白三烯 LTS 環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG2 PGH2 PGF12 血栓素 TXA2 磷脂酶 A2 5脂氧化酶 NSAIDs COX 合成酶 合成酶 抑制血小板凝集 舒張血管 促進血小板凝集 血管收縮 PGE2 PGF2 支氣管平滑肌舒張 維持腎臟、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、維護胃黏膜 使支氣管平滑肌收縮 發(fā)炎、疼痛 23 COX1和 COX2的特性 COX的具體作用機制 COX1與 COX2的結(jié)構(gòu)差異 非特異性 COX抑制劑 特異性 COX抑制劑 （二）環(huán)氧酶（ COX）的作用機制 24 COX1和 COX2的特性 ? COX是一個位于細胞膜上的分子量為 71kD的糖蛋白，它由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為 COX1和 COX2； ? 兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有 60％的同源性； ? 最近研究推測還存在其它的 COX亞型 ,并猜想有 7種COX同功酶存在，如 COX3可被對乙酰氨基酚選擇性抑制。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點空隙，稱為 側(cè)袋(side pocket) 。 31 特異性 COX抑制劑 特異性抑制劑由于帶有一個剛性側(cè)鏈，且整個分子較大，難以進入開口較小的 COX1 通道，故而不能對其產(chǎn)生抑制作用。 34 IC50（ COX2/COX1） ? 將 NSAIDs對 COX1和 COX2的選擇性抑制作用強弱用 IC50（ COX2/COX1）