【正文】 不變 增加 增加 減少 減少 不變 不變 增加 減少 測(cè)定血藥濃度與期望達(dá)到比較 建議調(diào)整方案 峰濃度 谷濃度 劑量 (每次 ) 間期 按峰－谷濃度調(diào)整給藥方案 臨床藥理 95 抗感染藥物在肝功能減退時(shí)的應(yīng)用 藥物 人 體 吸收、分布、代謝、排泄 （ ADME 過(guò)程） 腎功能減退 肝功能減退 孕婦 新生兒 乳婦 老年人 不同生理狀態(tài) 臨床藥理 96 ? 肝臟是人體最大的腺體，其功能十分復(fù)雜。但妊娠毒血癥、腎病變者 t1/2Ke↑, 使藥物在體內(nèi)積聚。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌作用強(qiáng)于第三代頭孢菌素 ?對(duì) Bush I組染色體介導(dǎo)的 β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，對(duì)細(xì)菌外膜通透性增加 ?血半衰期 2h，體內(nèi)很少代謝，在正常 CSF中達(dá)給藥量的5%10%，主要自腎排出 ?可用于重癥革蘭陰性桿菌感染，尤其腸桿菌屬等細(xì)菌感染 用于青霉素不敏感肺炎鏈球菌感染在累積資料中 第四 代 臨床藥理 11 碳青霉烯類抗生素 已在國(guó)內(nèi)上市者 ?亞胺培南 /西司他丁 Imipenem/cilastatin, 商品名： 泰能 Tienam ?帕尼培南 /倍他米隆 Panipenem/betamipron, 商品名： 克倍寧 Carbenin ?美羅培南 Meropenem, 商品名： 美平 Mepem 臨床藥理 12 氟喹諾酮類抗菌藥物 諾氟沙星 依諾沙星 環(huán)丙沙星 氧氟沙星 左氟沙星 培氟沙星 洛美沙星 氟羅沙星 司帕沙星 妥舒沙星 超威沙星 克林沙星 加替沙星 吉米沙星 曲伐沙星 莫西沙星 臨床藥理 13 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 紅霉素 交沙霉素 麥迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 阿齊霉素 克拉霉素 羅紅霉素 乙酰麥迪霉素 地紅霉素 羅他霉素 氟紅霉素 臨床藥理 14 抗菌藥物、病原微生物及人體間相互關(guān)系 抗菌藥物 人體 病原微生物 臨床藥理 15 ?時(shí)間 依賴性 ?濃度依賴性 ?抗菌藥物 聯(lián)合應(yīng)用 原則 抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的作用 藥物 細(xì)菌 作用機(jī)理 ? 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 ? 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 ? 影響細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成 ? 影響核酸的代謝 ? 其他：抑制細(xì)菌葉酸代謝 抗菌作用強(qiáng)度 ? 抑菌劑 ? 殺菌劑 ? 最低抑菌濃度（ MIC) ? 最低殺菌濃度 (MBC) 抗菌作用廣度 ? 窄譜抗菌藥物 ? 廣譜抗菌藥物 臨床藥理 16 耐藥機(jī)理 ? 滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生 ? 抗生素的滲透障礙 ? 靶位改變 ? 其他：增加對(duì)抗菌藥物拮抗物的產(chǎn)量 ? 耐藥性的變遷 ， 病原菌的變遷 ? 耐藥性的防治 合理應(yīng)用抗菌藥物 嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染 加強(qiáng)藥政管理 新抗菌藥的尋找和研制 20世紀(jì) 80年代末以來(lái) 需氧 G+c所致感染呈增長(zhǎng)趨勢(shì)； 需氧 Gb所致感染比例降低 細(xì)菌對(duì)藥物的作用 藥物 細(xì)菌 臨床藥理 17 ? 感染－紅、腫、熱、痛、功能障礙 , 不同的病原菌導(dǎo)致的感染表現(xiàn)各異 ? 不同的病原菌引起感染的途徑各異 ? 根據(jù)感染的表現(xiàn)及部位，推斷病原菌種類 病原微生物的致病作用 機(jī)體 細(xì)菌 臨床藥理 18 機(jī)體對(duì)病原微生物的防御功能 免疫功能狀態(tài) ? 皮膚粘膜的完整性受損：創(chuàng)傷、燒傷等 ? 吞噬作用受損：中性粒 細(xì)胞減少 ，常見(jiàn)于再障、血液惡性腫瘤以及腫瘤化療后；功能不良 ，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、肝硬化等 ? 細(xì)胞免疫缺陷：多為繼發(fā)性，如淋巴瘤、接受放療或化療者等 ? 體液免疫缺陷 細(xì)菌 機(jī)體 臨床藥理 19 藥物 人 體 對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 ? 增強(qiáng)機(jī)體防御系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的吞噬和殺菌（如頭孢克洛、頭孢他美、 頭孢地秦 等） ? 某些抗菌藥物對(duì)免疫系統(tǒng)疾病具免疫調(diào)節(jié)作用（如米諾環(huán)素可顯著改善類風(fēng)濕的疼痛和腫脹） 引起不良反應(yīng) 藥物對(duì)機(jī)體的影響 臨床藥理 20 人體對(duì)藥物的作用 藥物 機(jī)體 吸收、分布、代謝、排泄 （ ADME 過(guò)程） 孕婦 新生兒 乳婦 老年人 腎功能減退 肝功能損害 臨床藥理 21 藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、消除過(guò)程（ ADME）以數(shù)學(xué)方程式加以描述 ?制訂不同生理 、 病理狀態(tài)下 給藥方案 ?提高療效 、 減少不良反應(yīng) ?評(píng)價(jià)新抗菌藥物 ， 篩選優(yōu)良 品 種和制劑 臨床藥物動(dòng)力學(xué) 臨床藥理 22 I期臨床試驗(yàn) 新藥臨床評(píng)價(jià) 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 感染病種 病原菌 制訂合理的給藥方案 血管外生物利用度測(cè)定 篩選新藥的品種或制劑 藥動(dòng)學(xué)在抗菌藥物應(yīng)用中的意義 臨床藥理 23 組織儲(chǔ)備 游離 結(jié)合 血液 游離 結(jié)合 肝 藥物代謝 腎 藥物原形、代謝物 作用部位 游離 結(jié)合 受體 藥 物 口服 肌注 靜注 藥物的體內(nèi)過(guò)程 臨床藥理 24 不同劑量及途徑劑量給藥后藥 時(shí)曲線 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time After Drug Administration－ Hours drug Serum Concentration－(μg/ml) Time to Peak Concentration Maximum Serum Drug Concentration Peak of Serum Concentration MIC 中毒濃度 臨床藥理 25 治療藥物監(jiān)測(cè)定義和原理 定義 ? 通過(guò)測(cè)定患者治療用藥的 血濃度 或其他體液濃度，以藥物動(dòng)力學(xué)原理和計(jì)算方法擬訂個(gè)體化給藥方案 → 藥物治療安全有效 原理 ? 藥物療效 — 受體部位濃度密切有關(guān) ? 受體部位濃度 — 血濃度呈平行關(guān)系 ? 測(cè)定血藥濃度 — 間接衡量藥物在受體部位濃度 臨床藥理 26 個(gè)體化給藥提高療效，降低不良反應(yīng) ?氨基糖苷類治療革蘭陰性桿菌敗血癥 68例 72h達(dá)治療濃度者生存率 84％，未達(dá)者 23％ ?慶大霉素治療 1065例革蘭陰性桿菌感染 個(gè)體化給藥 常規(guī)給藥 腎毒性 % ＞ 10％ 耳毒性 0 3％（癥狀） 臨床藥理 27 抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)適應(yīng)證 ? 治療指數(shù)低、毒性大的藥物，如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素等 ? 某些具非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物 ? 有腎肝腎心或消化道等疾患者 ? 藥物毒性反應(yīng)可能發(fā)生或已有毒性反應(yīng)先兆時(shí) ? 藥物常用劑量對(duì)患者無(wú)治療效應(yīng) ? 長(zhǎng)程治療時(shí)易發(fā)生毒性反應(yīng)的藥物 ? 聯(lián)合用藥發(fā)生相互作用 ? 確立患者是否按醫(yī)囑服藥 ? 提供治療上的醫(yī)學(xué)法律依據(jù) 臨床藥理 28 抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)方法 ?放射免疫法 ?酶免疫法 ?熒光免疫法 ?高效液相色譜 ?微生物測(cè)定法 臨床藥理 29 中央室 周邊室 一房室 K12 K21 K10 Kel 二房室