【正文】 ?隨日齡的增長(zhǎng)變化迅速 ?需按日齡變化調(diào)整給藥方案 抗菌藥物在新生兒的應(yīng)用 臨床藥理 71 ?酶系統(tǒng)不足或缺乏：抗菌藥物體內(nèi)代謝發(fā)生改變 ,如氯霉素 → 肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活；葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏 → 溶血（磺胺、呋喃） ?細(xì)胞外液容積較成人為大：占體重 35％ 177。許多藥物包括抗菌藥物經(jīng)由肝臟生物轉(zhuǎn)化、解毒和清除。 ? 耐藥 ：藥敏高于藥物在血或體液內(nèi)可能達(dá)到的濃度；細(xì)菌能產(chǎn)生滅活酶時(shí)。 。內(nèi)酰胺類 ? 第二類 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類（對(duì)繁殖期細(xì)菌亦有殺菌作用） ? 第三類 快效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等 ? 第四類 慢效抑菌劑：磺胺藥、環(huán)絲氨酸等 臨床藥理 108 聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的結(jié)果 ?第一類 +第二類 ?協(xié)同作用 ?第一類 +第三類 ?拮抗作用 ?第二類 +第三類 ?累加或協(xié)同 ?第四類 +第三類 ?累加作用 臨床藥理 109 協(xié)同和累加作用機(jī)制 ? 兩者作用機(jī)制相同，但作用于不同環(huán)節(jié)：磺胺藥 +TMP ? 兩者作用機(jī)制不同： 223。 ? 肝小葉累及 代謝影響明顯 ? 門脈區(qū)累及 影響不明顯（膽汁性肝硬化） ? 藥物對(duì)肝酶的影響： 肝功受損時(shí)，對(duì)酶誘導(dǎo)減少，血濃度較正常人為高 肝損害部位不同對(duì)代謝程度不同 臨床藥理 97 ?肝自身清除能力 ↓ 如急肝，肝實(shí)質(zhì)損害時(shí) ?肝硬化門脈高壓 → 側(cè)枝循環(huán)，藥物經(jīng)肝代謝、解毒 ↓ ?肝病時(shí)藥物與蛋白質(zhì)親和力 ↓ ,蛋白合成 ↓ ,藥物流離者 ↑ ?大量腹水時(shí)細(xì)胞外液 ↑ ，藥物 Vd↑ ?門脈高壓胃腸道粘膜瘀血、水腫伴慢性炎癥增厚，服吸收藥物量 ↓ 肝功能嚴(yán)重失代償時(shí)始產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 98 ?肝病者仍可慎用，必要時(shí)減量 ： 藥物主要由肝臟清除 肝功 ↓ 時(shí)清除明顯減少，但無(wú)明顯毒性反應(yīng)的藥物，如紅霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等 ?肝病時(shí)宜避免應(yīng)用 ： 主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝清除或代謝 肝功 ↓ 時(shí)清除或代謝物形成減少，可致毒性反應(yīng)者，如氯霉素、利福平、紅霉素酯、氨芐酯、異煙肼、兩性 B、四環(huán)素、磺胺、酮康唑、咪康唑 肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 99 ? 嚴(yán)重肝病時(shí)減量應(yīng)用 ： 藥物經(jīng)肝 、 腎兩途徑清除 ， 肝功 ↓ 時(shí)血濃度 ↑ ， 同時(shí)有腎病時(shí)血藥濃度 ↑ 明顯 ， 脲基青霉素 （ 美洛西林 ,阿洛西林 、 哌拉西林等 ） ；頭孢類：頭孢哌酮 、 頭孢曲松 、 頭孢噻肟 、 頭孢噻吩等 ? 肝功減退時(shí)不需調(diào)整劑量 ： 藥物主要由腎排泄 氨基糖苷類 、 頭孢唑林 、 頭孢他啶 、 萬(wàn)古霉素 、 多粘菌素類 肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 100 肝功能試驗(yàn)不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù) 參考： ? 肝功能 ↓ 時(shí)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的影響 ? 肝病時(shí)應(yīng)用該類藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性 肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 101 ?當(dāng)時(shí)分離菌的敏感性 ?吸收、分布、代謝、排泄 ?安全性（不良反應(yīng)、藥物過(guò)敏史、發(fā)生繼發(fā)感染的可能性等） ?藥物的費(fèi)用 ?藥物的供應(yīng) 抗菌藥物選用的一般根據(jù) 臨床藥理 102 －采用 NCCLS公布的藥敏結(jié)果 ?高度敏感 ：藥物常用量治療有效；平均血藥濃度超過(guò)對(duì)細(xì)菌 MIC的 5倍以上 ? 中度敏感： 高劑量時(shí)有效；或細(xì)菌處于體內(nèi)藥物濃縮部位或體液（如尿、膽汁、腸腔等）中時(shí)才有效；平均血藥濃度一般相當(dāng)于或略高于對(duì)細(xì)菌的 MIC。新生兒組織對(duì)化學(xué)性刺激耐受性較差，不宜肌注。 ， 亞臨床型肝毒性 10～ 15％ ） 妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 67 消除 ?血流增速，腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率、肌酐清除率均 ↑ 主要通過(guò)腎排出藥物清除加快，血藥濃度降低。 ?腎毒性較小 臨床藥理 9 第三代頭孢菌素 第三代 頭孢噻肟 頭孢他啶 頭孢克肟 頭孢唑肟 頭孢匹胺 頭孢特侖 頭孢地秦 拉氧頭孢 頭孢布烯 頭孢甲肟 頭孢泊肟 頭孢地尼 頭孢哌酮 頭孢他美 ? 對(duì)革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌活性 ? 對(duì)多數(shù) β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，血清半衰期明顯延長(zhǎng)，基本無(wú)腎毒性 臨床藥理 10 第四代頭孢菌素 頭孢唑肟 cefepime 頭孢匹羅 Cefpirome 頭孢克定 Cefclidin Cefozopran Cefquinome Cefluprenam BO1236 Cefoselis FK518 YM40220 ?對(duì)革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用，包括對(duì)銅綠假單胞菌具良好抗菌作用；對(duì)第三代頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬細(xì)菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、莫根莫根菌、普魯威登菌等可呈現(xiàn)敏感。 ? 對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的 β 內(nèi)酰胺酶所水解； ? 血清半衰期多較短，大多為 ～ ；不易透過(guò)血腦屏障 ? 某些注射用品種對(duì)腎臟有一定毒性。對(duì)部分大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、痢疾桿菌和奇異變形桿菌等亦有較強(qiáng)抗菌作用；對(duì)口腔厭氧菌具抗菌活性。 ?除頭孢孟多外第二代頭孢菌素對(duì)多數(shù) β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 。 如靜滴四環(huán)素＞ 2g/日時(shí) ， 嚴(yán)重肝脂肪變致死；無(wú)味紅霉素 （ 酯化物 ） ， 肝損害發(fā)生率增高 （ 孕婦服 3周以上血清轉(zhuǎn)氨酶↑ 者 10％ 177。 ，排泄緩慢，半減期增長(zhǎng) 早產(chǎn)兒容積＜成熟兒 Cmax不同 新生兒期生理和藥理特點(diǎn) 臨床藥理 72 ? 血漿蛋白與藥物結(jié)合能力弱：血中游離藥物濃度高于成年人或年長(zhǎng)兒，磺胺與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位置，游離膽紅素 ↑→ 沉積至某些組織 ? 腎功能發(fā)育不全 主要腎排出抗菌藥物減少，易致毒性反應(yīng)（氨基糖苷類、青霉素類劑量過(guò)高 CNS，反應(yīng)） 新生兒期生理和藥理特點(diǎn) 臨床藥理 73 ?其他 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)未發(fā)育完全，免疫功能低，白細(xì)胞吞噬能力低，淋巴結(jié)局限細(xì)菌能力差，易感染。肝功能損害時(shí)藥物的體內(nèi)過(guò)程受到不同程度的影響。 藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床藥理 103 Please never fet! 抗菌藥物 機(jī)體 病原微生物 臨床藥理 104 不要忘記掌握內(nèi)容！ ? 抗菌藥物－病原菌－人體三者間的相互作用 ? 抗菌藥物的 ADME過(guò)程特點(diǎn)，尤其是分布和消除特點(diǎn) ? 抗菌藥物在不同生理狀態(tài)人群中，尤其是老年人中的ADME過(guò)程特點(diǎn) ? 抗菌藥物在不同病理狀態(tài)人群中，尤其是腎功能減退患者中 ADME過(guò)程特點(diǎn) ? 抗菌藥物 TDM指證 臨床藥理 105 謝 謝 ! Thank you for your attention 臨床藥理 106 抗菌藥物藥效學(xué)特性 抗菌藥物 藥效學(xué)特性 參 數(shù) ?內(nèi)酰胺類 時(shí)間依懶性 TMIC 林可霉素類 時(shí)間依懶性 TMIC 紅霉素 /克拉霉素 時(shí)間依懶性 TMIC 磺胺藥 時(shí)間依懶性 TMIC 惡唑烷酮類 時(shí)間依懶性 TMIC 氟喹諾酮類 濃度依懶性 AUC24/MIC, Cmax/MIC 氨基糖苷類 濃度依懶性 AUC24/MIC, Cmax/MIC 甲硝唑 濃度依懶性 AUC24/MIC, Cmax/MIC 阿奇霉素 時(shí)間依懶性 AUC24/MIC 鏈陽(yáng)性霉素 時(shí)間依懶性 AUC24/MIC 四環(huán)素 時(shí)間依懶性 AUC24/MIC 萬(wàn)古霉素 時(shí)間依懶性 AUC24/MIC 臨床藥理 107 抗菌藥物分類 （根據(jù)對(duì)細(xì)菌作用的強(qiáng)度和速度） ? 第一類 繁殖期殺菌劑： 22