【正文】 、胃液pH 藥物離子化、溶解度發(fā)生改變，胃酸 氨芐西林酯，頭孢呋辛酯等吸收 ?胃腸血流量 粘膜表面具功能細(xì)胞數(shù) 口服藥物吸收 ?肌肉萎縮，體力活動(dòng) 局部血流量 肌注藥物吸收 臨床藥理 56 老年組和年輕組口服紅霉素 500mg后的平均藥時(shí)曲線 0 5 10 15 20 25 30 1 3 10 時(shí)間（ h） 老年組 年輕組 t1/2Ke(h) AUC() UER(% 老年組 年輕組 P 臨床藥理 57 對(duì)分布的影響 ?體內(nèi)組成部分發(fā)生改變：全身及細(xì)胞內(nèi)含水量 ↓ ，肌肉組織減少，脂肪 ↑ ，使水溶性藥物 Vd↓, 脂溶性藥物 Vd↑ ?心輸出量以每年 1％遞減，局部血流量↓→ 分布 ↓ ?血漿蛋白逐漸減少，藥物游離濃度 ↑ ,易分布至組織體液中 老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 臨床藥理 58 對(duì)代謝的影響 ?老年人肝組織逐漸縮小，藥物肝內(nèi)代謝、清除減少， 65歲較 25歲者減少 40～ 45％ ?肝微粒體酶活性 ↓ ?老年人藥物在肝臟慢乙酰化類型者居多 ?個(gè)體差異大，與年齡之間的關(guān)系需進(jìn)一步研究 老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 臨床藥理 59 對(duì)排泄的影響 ?經(jīng)腎排泄者多：氨基糖苷類 、 β －內(nèi)酰胺類等 ?正常人腎小球?yàn)V過率 （ GRR） 隨年齡 ↑ 而 ↓ ，20～ 50歲間每年降低 ， ＞ 50歲↓ ， 90歲較 20歲 ↓ 50以上 ?GFR↓ 同時(shí)腎小管分泌功能及再吸收功能 ?腎功能改變應(yīng)以 GFR為準(zhǔn) ， 老年人肌肉減少 ，Cr生成 ↓ ?Cr測(cè)定可為假象 ， 應(yīng)測(cè) Ccr ?老年人自肝膽系統(tǒng)排泄功能 ↓ 老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 臨床藥理 60 老年人對(duì)抗菌藥物總清除率的影響 總清除率降低者 無明顯影響者 氨芐西林 阿洛西林 頭孢噻吩 頭孢唑林 頭孢呋辛 頭孢噻肟 頭孢甲肟 頭孢他啶 拉氧頭孢 慶大霉素 妥布霉素 阿米卡星 萬古霉素 甲硝唑 氨曲南 異煙肼 利福平 注： 頭孢曲松的總清除率為降低和無明顯影響者均有 臨床藥理 61 臨床表現(xiàn) 常見感染 常見病原菌 肺、支氣管感染、尿感 、膽系感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎前列腺炎、偽膜性腸炎、術(shù)后各種感染 大腸桿菌、肺炎桿菌流感桿菌、產(chǎn)氣桿菌變形桿菌、綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌 ，其次葡萄球菌、腸球菌肺炎球菌、草綠色鏈球菌等；真菌、厭氧菌 不典型 ，且可為原發(fā)病表現(xiàn)掩蓋， 早期診斷困難，致易貽誤診治 老年人感染特點(diǎn) 臨床藥理 62 ? 盡量避免使用毒性大的抗菌藥物，確有指征使用時(shí)，調(diào)整給藥方案：氨基糖苷類、萬古霉素： TMD ? 毒性低的 β －內(nèi)酰胺類如頭孢他啶、頭孢唑啉、氨曲南等，主要自腎排出，腎清除老年患者減少，需根據(jù) Ccr減量。 臨床藥理 8 第二代頭孢菌素 第二代 頭孢呋辛 頭孢替安 頭孢西丁 頭孢孟多 頭孢美唑 頭孢克洛 頭孢尼西 頭孢丙烯 ?對(duì)革蘭陽性菌的作用與第一代頭孢菌素相仿或略差 。臨床藥理 1 抗菌藥物的臨床藥理學(xué) ?總論 ?不同生理功能及病理功能抗菌藥物的應(yīng)用 ?藥物治療監(jiān)測(cè) 臨床藥理 2 抗菌藥物的臨床藥理 ? 目的要求 了解藥物代謝動(dòng)力學(xué)的基本概念 了解抗感染藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn) 了解抗感染藥物 TDM的適應(yīng)證 了解 PK／ PD的臨床意義 臨床藥理 3 抗感染藥物在特殊情況下的應(yīng)用 目的要求 了解抗感染藥物在老年人和新生兒患者中的應(yīng)用原則 了解抗感染藥物在妊娠期和哺乳期患者中的應(yīng)用原則 了解在肝功能減退時(shí)抗感染藥物的應(yīng)用原則 了解在腎功能減退時(shí)抗感染藥物的應(yīng)用原則 臨床藥理 4 要求掌握內(nèi)容 ? 抗菌藥物－病原菌－人體三者間的相互作用 ? 抗菌藥物的 ADME過程特點(diǎn)，尤其是分布和消除特點(diǎn) ? 抗菌藥物在不同生理狀態(tài)人群中，尤其是老年人中的ADME過程特點(diǎn) ? 抗菌藥物在不同病理狀態(tài)人群中，尤其是腎功能減退患者中 ADME過程特點(diǎn) ? 抗菌藥物 TDM指證 臨床藥理 5 抗菌藥物分類 ?β 內(nèi)酰胺類抗生素 ?氨基糖苷類 ?大環(huán)內(nèi)酯類 ?喹諾酮類 ?肽類抗生素 ?氯霉素類 ?林可霉素 ?四環(huán)素類抗生素 硝基呋喃類 ?利福霉素類 磺胺藥及甲氧芐啶 ?其他抗生素 臨床藥理 6 β 內(nèi)酰胺類抗生素 頭孢菌素類 非典型類 青霉素類 窄譜青霉素 抗葡萄球菌青霉素 廣譜氨基青霉素 抗銅綠假單胞菌青霉素 第一～四代頭孢菌素 口服頭孢菌素 單環(huán)類 碳青霉烯類 Β 內(nèi)酰胺類 + 酶抑制劑 臨床藥理 7 第一代頭孢菌素 第一代 頭孢噻吩 頭孢唑林 頭孢氨芐 頭孢拉定 頭孢羥氨芐 ? 主要作用于 MRSA和 除腸球菌外 的需氧革蘭陽性球菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌以及各組鏈球菌。 ?對(duì)革蘭陰性菌的作用則強(qiáng)于第一代者，但較第三代差，對(duì)某些腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌的抗菌活性仍弱。頭孢唑林 t1/2＞ 64y 189min，年輕人 94min，青霉素 G延長(zhǎng) 2倍以上， 70歲以上可減半量 ? 宜用殺菌劑，因自身免疫功能低，病灶內(nèi)細(xì)菌清除需殺菌劑 老年人抗菌藥物應(yīng)用原則 臨床藥理 63 抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用 藥物 人 體 細(xì)菌 吸收、分布、代謝、排泄 （ ADME 過程） 孕婦 新生兒 乳婦 老年人 腎功能減退 肝功能損害 臨床藥理 64 ?孕婦感染機(jī)會(huì)增多 有報(bào)道 %孕婦使用各種藥物 ， 平均每人用藥 3種 ， 抗菌藥物為常用藥之一 ?妊娠期抗菌藥物應(yīng)用需考慮母體及胎兒方面根據(jù)藥物在孕婦和胎兒的藥理學(xué)特點(diǎn)用藥 抗菌藥物在妊娠期患者中的應(yīng)用 臨床藥理 65 吸收 ?胃排出速率減慢，口服藥吸收減少， Cmax延遲到達(dá)并 ↓ ，生物利用度改變不大 分布 ?血漿容量增大，常用劑量下，血藥濃度較正常人為低 妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 66 代謝 ?肝臟負(fù)荷 ↑ ， 易致肝損害 。 妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變 臨床藥理 68 TMP 甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 金剛烷胺 后期避免用 磺胺藥 氯霉素 四環(huán)素類 紅酯化物 （氨基糖苷類） 喹諾酮類 萬古霉素 （異煙肼） 磺胺＋ TMP 呋喃妥因 碘苷 阿糖腺苷 早期避免用 全期避免用 權(quán)衡利弊慎用 全過程可用 青霉素類 頭孢菌素類 其他 β內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 （除酯化物外） 林可霉素 磷霉素 氨基糖苷類 異煙肼 氟胞嘧啶 酮康唑 妊娠期抗菌藥物的選用 臨床藥理 69 抗菌藥物在新生兒中的應(yīng)用 藥物 人體 吸收、分布、代謝、排泄 （ ADME 過程） 孕婦 新生兒 乳婦 老年人 腎功能減退 肝功能損害 臨床藥理 70 ?新生兒與年長(zhǎng)兒有不同的生理、代謝過程，影響抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等