【正文】 的花生四烯酸 (AA)有兩條代謝途徑（如前所示） :① 環(huán)氧合酶 (COX)代謝途徑，即 AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成 PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即 AA在 LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯 (LTs)。 64 ?在 NSAIDs用藥前及用藥后 2周開始監(jiān)測(cè)血漿肌酐 , 若肌酐 ≥ ,要停用 NSAIDs；若用藥前 ≤ 血肌酐 ，應(yīng)密切注意監(jiān)測(cè)，以防腎損害的發(fā)生； ?避免有消化性潰瘍或 NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用 NSAIDs, 假如一定要用 , 需同時(shí)給予米索前列醇等外源性 PG； 65 ? 一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥 主要機(jī)制： 一氧化氮 (NO)能阻斷經(jīng)典 NSAIDs產(chǎn)生的副 作用，即 NO在胃腸道能起到 PGs相同的作 用； 激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 ,升高細(xì) 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。 NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用 , 但不同的藥物這三種作用并非完全平行。 59 5. 其他不良反應(yīng) 抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，但 只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)； 阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少； NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致； 多數(shù) NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；布洛芬、蘇林酸偶可致無(wú)菌性腦膜炎； 其他如味覺異常，心動(dòng)過速和高血壓也有報(bào)道 。 58 4. 變態(tài)反應(yīng) 主要表現(xiàn)： 皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎； 長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為 1％－ 2％。 55 臨床使用注意 合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物； 使用劑量不易過大，應(yīng)個(gè)體化用藥； 用藥過程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn) Ccr下降則立即停止用藥。 54 2. 腎損害 臨床表現(xiàn) ：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。 50 機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用 PG合成抑制又使血小板中血栓素 A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血 51 白三烯與氧自由基可能參與 NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性 NSAIDs一類弱酸性藥物 ,在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后 ,解離成離子形成為氫離子障(trapping of hydrogenion) ,加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與 ,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。 出血相關(guān)的高危因素 , 即 :高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用 NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等 。 機(jī)制： 阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的 COX，加以阿司匹林對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對(duì)內(nèi)皮 COX及 PGI2的影響。 41 其他方面的臨床應(yīng)用 ? 對(duì)腫瘤的防治作用 ? 腦和 Aizheimer病 (Alzheimer’s disease， AD) ? 防治心血管疾病 42 （一）對(duì)腫瘤的防治作用 NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生 、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用 與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用 機(jī)制：抑制 PGS的產(chǎn)生 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡 43 （二）腦和 Aizheimer ?。?Alzheimer’s disease,AD） Alzheimer 病為常見的老年性退行疾病，以識(shí)別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾??； 主要病理變化是 β 淀粉樣蛋白的斑塊沉著 ，后者能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激 COX2高表達(dá)； 44 在病程早期 COX2的數(shù)量與 β 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)， 所以選擇性 COX2抑制劑將在 Alzheimer 病的防治中占有一席之地； COX2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。 （ PG是致熱物質(zhì) ） 鎮(zhèn)痛作用 中等度鎮(zhèn)痛作用 ， 臨床主要用頭痛 、 牙痛 、肌肉痛 、 關(guān)節(jié)痛 、 痛經(jīng)等 ， 對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無(wú)效 。 38 （五）對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 ? NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶 A2和磷脂酶 C以及超氧陰離子的生成； ? 抑制中性粒細(xì)胞活化和 T、 B淋巴細(xì)胞增殖； ? 抑制溶酶體酶和 5－羥色胺的釋放。L1） 藥 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 600 阿司匹林 173 吲哚美辛 68 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 雙氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 10 賽來(lái)昔布 15 羅非昔布 氯美昔布 30 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。 34 IC50（ COX2/COX1） ? 將 NSAIDs對(duì) COX1和 COX2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用 IC50（ COX2/COX1）的比值來(lái)表示； ? 比值越大，說明其對(duì) COX1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大； ? 比值越小，說明該藥對(duì) COX2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。 32 ? 非特異性 COX抑制劑對(duì) COX1或 COX2的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的； ? 特異性 COX2抑制劑對(duì)酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的 (約需 15～ 30min才能充分作用 )，而且是不可逆的。 31 特異性 COX抑制劑 特異性抑制劑由于帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，且整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開口較小的 COX1 通道，故而不能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。COX2 的通道開口要比COX1 稍寬一些，通道的末段比 COX1更具有柔性。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點(diǎn)空隙，稱為 側(cè)袋(side pocket) 。 在催化 PG合成時(shí)，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來(lái)，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個(gè)氧原子，抽去一個(gè)自由基，構(gòu)成 PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為 PGG2 與