【文章內(nèi)容簡介】 量100mg/d COX ? ? 47 五、非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制 48 胃腸道損害 腎損害 肝損害 變態(tài)反應(yīng) 其他不良反應(yīng) 49 1. 胃腸道損害 臨床表現(xiàn) ：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。 出血相關(guān)的高危因素 , 即 :高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用 NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等 。 每年因 NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約 11萬人， 其中死亡 萬人。 50 機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用 PG合成抑制又使血小板中血栓素 A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血 51 白三烯與氧自由基可能參與 NSAIDs相關(guān)的粘膜毒性 NSAIDs一類弱酸性藥物 ,在以非解離方式透入上皮細(xì)胞后 ,解離成離子形成為氫離子障(trapping of hydrogenion) ,加以內(nèi)源性的酸、酶、膽鹽等的參與 ,最終導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷、潰瘍、出血等并發(fā)癥。 52 胃上皮組織 PH 7 胃小凹 粘液層 HCO3 HCO3 HCO3 HCL HCL 酸和胃蛋白酶 胃內(nèi) PH 12 粘液層的厚度 PH梯度 碳酸氫鹽分泌 粘膜血流 PG提供的保護(hù)作用 正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制 53 預(yù)防措施： ? 在使用 NSAIDs時(shí)并用外源性 PG類藥物，如米索前列醇等； ? 同時(shí)應(yīng)用 H2受體拮抗劑和胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等； ? 選用不良反應(yīng)小的 NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑； ? 開發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－ 2（ COX2）的NSAIDs。 54 2. 腎損害 臨床表現(xiàn) ：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。 高危因素 ：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化 )、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。 55 臨床使用注意 合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物； 使用劑量不易過大，應(yīng)個(gè)體化用藥； 用藥過程中要監(jiān)測腎功能，發(fā)現(xiàn) Ccr下降則立即停止用藥。 56 3. 肝損害 大多數(shù) NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。 大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎； 長期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為 1％－ 2％。 57 對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制 對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素 P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成 N－乙酰－對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。 58 4. 變態(tài)反應(yīng) 主要表現(xiàn)： 皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀 ：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的 2/3，一般在用藥后 20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同， 30－ 50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 59 5. 其他不良反應(yīng) 抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長，但 只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)； 阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少； NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致； 多數(shù) NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。徊悸宸摇⑻K林酸偶可致無菌性腦膜炎； 其他如味覺異常，心動(dòng)過速和高血壓也有報(bào)道 。 60 六、不良反應(yīng)的預(yù)防 61 ?嚴(yán)格掌握 NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥 , 防止濫用 , 盡量避免不必要的大劑量長期使用； ?避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時(shí)使用 , 以免加重對(duì)胃腸道的損害及增加出血傾向； ?避免同時(shí)使用兩種或更多種的 NSAIDs； 62 ?根據(jù)病情不同 , 選擇合適的劑量； 舉例： ?一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降 , 但如用于抗炎鎮(zhèn)痛 , 就需要增加它們的劑量和療程； ?雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達(dá)到抗炎和解熱作用。 NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用 , 但不同的藥物這三種作用并非完全平行。 63 ?根據(jù)藥物特點(diǎn)及疾病 , 選用不良反應(yīng)少的品種或劑型； 舉例： ?布洛芬對(duì)上消化道的危險(xiǎn)度較其它 NSAIDs低 50％ , 而吡羅昔康較其它 NSAIDs高 50％； ?對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效 , 但對(duì)胃腸道損害比布洛芬少 , 因此可用其代替布洛芬； ?腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對(duì)胃腸道的損害較普通制劑輕 , 而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時(shí)可用腸溶制劑代替普通制劑； ?可以選用新一代 NSAIDs即選擇性 COX2抑制劑 , 它們的不良反應(yīng)較少。 64 ?在 NSAIDs用藥前及用藥后 2周開始監(jiān)測血漿肌酐 , 若肌酐 ≥ ,要停用 NSAIDs；若用藥前 ≤ 血肌酐 ，應(yīng)密切注意監(jiān)測，以防腎損害的發(fā)生； ?避免有消化性潰瘍或 NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用 NSAIDs, 假如一定要用 , 需同時(shí)給予米索前列醇等外源性 PG； 65 ? 一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥 主要機(jī)制： 一氧化氮 (NO)能阻斷經(jīng)典 NSAIDs產(chǎn)生的副 作用，即 NO在胃腸道能起到 PGs相同的作 用； 激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶 ,升高細(xì) 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。 拼合原理在 NSAIDs上耦聯(lián)一個(gè)能釋放 NO的部分，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出 NO和 NSAIDs ， NO通過抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強(qiáng)粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個(gè)方面減少胃腸道副作用。 66 ?選擇性 COX2/ LOX 雙重抑制劑 生成 PGs的花生四烯酸 (AA)有兩條代謝途徑（如前所示） :① 環(huán)氧合酶 (COX)代謝途徑，即 AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成 PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑，即 AA在 LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯 (LTs)。 AA 的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系 。即當(dāng)COX的活性受到抑制時(shí)， LOX的活性增強(qiáng)，當(dāng) LOX的活性受到抑制時(shí)，則有更多的 AA進(jìn)入 COX代謝途徑使 PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計(jì) COX2/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。 67 提醒老年患者 , NSAIDs對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀 , 如出現(xiàn)后要及時(shí)調(diào)整劑量或停藥！ 注意事項(xiàng) 68 主要非甾體抗炎免疫藥 阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚 保泰松（ phenylbutazone） 吲哚美辛（ indomethacin,消炎痛） 布洛芬（ ibuprofen） 萘普生（ naproxen） 吡羅昔康（ piroxicam） 尼美舒利 (nimesulide) 69 阿司匹林（ aspirin）又稱乙酰水楊酸（ acety1 salicylic acid） [藥理作用及臨床應(yīng)用 ] 1． 解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 常用劑量 （ ）