臨床藥理學(xué)95461949doc(編輯修改稿)
2024-08-11 04:19 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 * {F（u）*Cl（int）/[Q+F（u）*Cl（int）]}CL(int) :肝內(nèi)在清除率；F(u)是血中游離藥物的百分比。 （肝血流量限制性的藥物） (a highextractionratio drug) 這類(lèi)藥物的萃取率E；CL（int）Q（L）上面公式可簡(jiǎn)化為：CL（H）=Q(L)萃取的藥物主要是： 非結(jié)合型；紅細(xì)胞中的藥物；結(jié)合型的藥物（萃取能力超強(qiáng)，結(jié)不結(jié)合蛋白都可以萃?。┐祟?lèi)藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 （肝酶限制性藥物）(a poorextractionratio drug) 肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，E；Q（L）CL（int）上面公式簡(jiǎn)化為：CL（H）=F（u）*CL（int）血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。 根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類(lèi)：1. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物此類(lèi)藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率后，可明顯影響藥物的消除。CL（H）=f（u）CL（int） 適合此類(lèi)藥物。苯妥英、甲磺丁尿2. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物 藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素 肝血流量與藥物實(shí)際清除率之間的理論關(guān)系 三、首過(guò)效應(yīng)(Firstpass metabolism) 1． 肝首過(guò)效應(yīng)藥物－腸道吸收－肝門(mén)靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán) 首過(guò)效應(yīng)取決于肝對(duì)藥物的清除率。取決于Q（L）/CL（int）的比值。 當(dāng)Q（L）CL（int），在曲線II部分的末端，肝實(shí)際清除率 CL（H）=Cl（int） 當(dāng)Q（L）CL（int），在曲線I部分，肝血流量明顯改變實(shí)際清除率。 2. 腸粘膜首過(guò)效應(yīng)3. 肺首過(guò)效應(yīng)四、環(huán)形過(guò)程 (cycle process) 首過(guò)效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K21K20, 藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)；K20K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0；K21≈K20, 藥物生物利用度在100％與0之間。 五、藥酶誘導(dǎo) (Enzyme induction )五、藥酶誘導(dǎo) (Enzyme induction )藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)的意義： 1．加速藥物代謝，降低藥效 巴比妥類(lèi)2．使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 a：芳香烴羥化酶的誘導(dǎo)（AHH） 一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為具有致癌性。 b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性3．疾病治療 黃旦病人 新生兒高膽紅素血癥 氯霉素引起的灰嬰綜合癥 六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition )對(duì)酶的抑制可分為： ：如 雙香豆素與苯妥英，可競(jìng)爭(zhēng)，使血藥濃度升高。：如 氯霉素對(duì)微粒體酶非競(jìng)爭(zhēng)抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的藥物濃度。第五章 疾病對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的影響 腎臟病一、腎臟疾病對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響1．藥物的吸收 ： 一般無(wú)直接影響 2. 藥物在體內(nèi)分布 ： a: pH值改變 b: 低蛋白血癥 白蛋白減少，結(jié)合藥物減少，游離藥物增加。 c: 改變蛋白結(jié)合率 d: Vd一般無(wú)明顯改變 3. 藥物的代謝：腎臟為僅次于肝臟的代謝器官，腎功能低下時(shí)某些藥物代謝發(fā)生障礙。如：胰島素的水解，異煙肼的乙?；?．藥物的排泄： 腎病對(duì)藥動(dòng)學(xué)最大的影響。 腎小球?yàn)V過(guò)率； 腎小管功能變化：主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。▲二、腎衰時(shí)藥物排泄的改變 1． 藥物經(jīng)腎排泄的兩個(gè)基本因素： a：藥物本身的性質(zhì)——脂溶性。 b: 腎排泄功能——內(nèi)源性肌酐清除率 肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:腎臟在單位時(shí)間內(nèi)把一定體積血漿中的肌酐完全清除的血漿體積數(shù)。 內(nèi)源性肌酐清除率是反映藥物排泄的腎功能指標(biāo)。2. 內(nèi)源性肌酐清除率得推算 下列公式可近似計(jì)算CLcr: ⑴ 粗略計(jì)算 男性病人：Clcr＝100/Ccr12 女性病人：Clcr＝80/Ccr12 Ccr位肌酐濃度 ⑵ 考慮體重和年齡 男性病人： CLcr=W()/ 女性病人： CLcr=(男) W:體重；Y：年齡3．腎功能低下時(shí)，劑量調(diào)節(jié)因子得計(jì)算⑴ 查表法(2)計(jì)算法劑量調(diào)節(jié)因子＝1/[F(Kf 1) + 1]F:原形藥物排泄百分率Kf：相對(duì)腎功能估計(jì) 測(cè)得內(nèi)源性肌酐清除率247。120ml/min4．劑量調(diào)節(jié)因子的應(yīng)用 腎功能低下時(shí)調(diào)節(jié)劑量的步驟⑴ 先確定腎功能正常者的劑量⑵ 查出該藥的原形藥物或活性代謝物由腎排泄得百分比⑶ 估計(jì)病人的相對(duì)腎功能⑷ 求得腎功能低下時(shí)劑量調(diào)節(jié)因子(A)⑸ 如劑量不變，可改變給藥間隔?！?使用劑量調(diào)節(jié)因子的前提（在什么條件下才有價(jià)值）⑴ 在治療血藥濃度范圍內(nèi)，呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征⑵ 代謝物無(wú)活性，無(wú)毒性⑶ 尿毒癥病人中，藥物的吸收、分布和代謝無(wú)差異⑷ 尿毒癥病人中，藥物敏感度無(wú)差異⑸ 藥物經(jīng)腎排泄與CLcr呈直接的比例關(guān)系▲ 腎衰時(shí)劑量調(diào)節(jié)的前提（什么條件下進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)）⑴ 原形藥物經(jīng)腎排泄≥50％⑵ CLcr≤50％正常值⑶ 藥物的治療指數(shù)小，劑量反應(yīng)曲線較陡者1． 腎功能低下時(shí)，藥物消除的類(lèi)型藥物總消除速率常數(shù)K有兩部分：K=Kr+Knr Kr:腎消除； Knr: 腎外消除Kr=αCLcrK=αCLcr+Knr▲藥物在體內(nèi)的消除分3種類(lèi)型：A類(lèi)： Knr=0, α≠0 藥物的消除幾乎全部經(jīng)腎消除，腎外消除為0。B類(lèi)： Knr＞0, α=0 藥物經(jīng)腎外消除，無(wú)腎消除。C類(lèi)： Knr＞0, α≠0 藥物的消除有經(jīng)腎和非腎兩部分。如果以t1/2表示： t1/2=(Knr+αCLcr) 當(dāng)CLcr下降，A及C類(lèi)藥物的t1/2延長(zhǎng)。如果以Ccr來(lái)表示： Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccr K=αK0/cr+Knr t1/2=(αK0+KnrCcr)調(diào)節(jié)因子主要調(diào)節(jié)維持量，也可調(diào)節(jié)負(fù)荷劑量： 肝臟病 肝臟功能下降，出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝障礙。 藥物代謝及排泄；膽汁分泌；糖代謝；蛋白質(zhì)合成；血液循環(huán)；凝血功能一、肝臟疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響1．急性肝炎： （1）藥物血漿蛋白結(jié)合率下降 （2）藥物清除基本正?；騼H輕度降低2. 慢性肝炎與肝硬化： （1）藥物生物利用度增加 （2）藥物血漿蛋白結(jié)合率下降 （3） 肝臟藥物清除率下降3. 肝腎綜合癥二、肝病對(duì)藥效學(xué)的影響1. 鎮(zhèn)靜藥敏感性增高2. 髓袢利尿藥的反應(yīng)性降低3. ACEI 和NSAIDs 引起的急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)性增加三、肝病時(shí)的用藥原則 ，平衡選擇藥物第5章 遺傳藥理學(xué)一、藥物反應(yīng)和代謝差異與遺傳1． 種屬和種族的差異2. 遺傳因素與環(huán)境因素：同一民族的個(gè)體之間藥物的反應(yīng)有明顯的差異?！?、遺傳變異的
職業(yè)教育相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1