【正文】 體內(nèi)藥物二相代謝 (two phases metabolism )藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期：第一相 第二相 酶 酶藥物 ——————→氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解——————→結(jié)合的代謝產(chǎn)物脂溶性 ————————————————————————→ 水溶性一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加，如：去氧苯比妥——→苯巴比妥 ；可待因——→嗎啡 ；心得安——→4－羥心得安無(wú)活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物CTX——→醛磷酰胺（氧化反應(yīng)） 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p450的氧化作用。包括一下內(nèi)容：1．III期臨床試驗(yàn) II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。 B型： 與藥理作用無(wú)關(guān)的一種特異性反應(yīng)。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計(jì)計(jì)算有效率3. 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) A型： 由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。重復(fù)性(replication): 研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。 人體耐受性試驗(yàn) 2． 4．慢性疾病。第三章 新藥臨床研究第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice, GCP):是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)，組織實(shí)施，監(jiān)察，稽查，記錄，分析總結(jié)和報(bào)告。 目前測(cè)定的多是藥物總濃度，測(cè)定游離藥物濃度意義更大5． 中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物三、TDM的方法：HPLC；熒光法；放射免疫法；熒光偏振免疫法四、TDM的注意事項(xiàng)1． 需要長(zhǎng)期服用的藥物6. 合并用藥時(shí)，藥物之間的相互作用5. 在某些病理狀態(tài)下4. 藥物代謝的個(gè)體差異大，或程非線性清除的藥物3. 血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2. 一、TDM的目的和意義：給藥方案?jìng)€(gè)體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1. 治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)4． 唾液中藥物濃度的測(cè)定與血漿血藥濃度監(jiān)測(cè)相比，其特點(diǎn)：⑴ 取樣方便⑵ 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度⑶ 血漿蛋白結(jié)合高的藥物，唾液濃度較低。 血藥濃度監(jiān)測(cè)局限性的原因：⑴ 血藥濃度監(jiān)測(cè)的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；⑵ 血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復(fù)合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶ 所測(cè)血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；⑷ 受體的密度，其周?chē)?pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；⑸ 同一劑量服用后，藥效卻不同。此效應(yīng)可為治療的目的或終點(diǎn)，也可以是一個(gè)代用的或中間的治療指標(biāo)。二、血藥濃度與藥效的無(wú)相關(guān)性 擊中就發(fā)動(dòng)藥物: 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周?chē)乃幬餄舛葻o(wú)關(guān)。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量， 而依賴(lài)于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時(shí)間。絕對(duì)生物利用度——以iv給藥作對(duì)照相對(duì)生物利用度——以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照2. 生物等效性評(píng)價(jià)不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo)。K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=4. 吸收速率常數(shù)（Ka）：是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。K值具有可加性。體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。Vd的計(jì)算： Vd＝X。– (Kt / )t1/2=V=X。為零級(jí)消除速率常數(shù) 飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程 ( MichaelisMenten kinetics) ：dc/dt=Vmc/(Km+c) Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Kmc時(shí)，即在低濃度時(shí)，MM式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=Vmc/Km這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。公式： dc/dt=K。 非消化道吸收 (NonGI absorption)靜脈給藥；肌肉注射；皮下給藥；肺吸入；皮膚給藥2. 藥物的分布 (distribution)a、組織血流量；b、蛋白結(jié)合率；c、體內(nèi)特殊屏障： 血腦屏障；胎盤(pán)屏障3. 藥物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)主要在肝臟，藥物通過(guò)生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：轉(zhuǎn)化成無(wú)活性代謝物 無(wú)活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物 將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物 產(chǎn)生有毒物質(zhì)4. 藥物的排泄 (excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過(guò)率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄 第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)基本概念 1. 房室模型 (partment model)——自己看藥代書(shū)2. 動(dòng)力學(xué)過(guò)程（速率過(guò)程, rate process) 一級(jí)速率 (firstorder rate)：藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。臨床藥理學(xué)張廣欽臨床藥理學(xué)（clinical pharmacology）：是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過(guò)程的一門(mén)交叉學(xué)科。 第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物吸收方式：簡(jiǎn)單被動(dòng)擴(kuò)散；易化擴(kuò)散；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)； 胞飲 等 影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式；藥物的理化性質(zhì)；給藥途徑；劑型；吸收部位的血流狀況；藥物濃度 消化道吸收口腔吸收 胃腸道吸收 從胃吸收 從小腸吸收 從直腸吸收影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)；劑型；食物；胃腸道的功能狀態(tài)；首過(guò)效應(yīng)；藥物的相互作用 為初始血漿藥物濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù) 零級(jí)速率（zeroorder rate)：藥物的消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無(wú)關(guān)。tK。ektKtlgc=lgc。/C。/ (V面積) Vss=V1+V2+ …… (V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推V面積V穩(wěn)態(tài)意義：在于利用Vd可對(duì)藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。 3. 消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。/2K。生物利用度：指藥物被機(jī)體吸收的程度和速度。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變 異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。二、靶濃度的測(cè)定血漿藥物濃度監(jiān)測(cè) 適用于下列情況：1. 找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；，而個(gè)體內(nèi)變異??；3. 藥物的治療指數(shù)很??；4. 新藥的臨床試驗(yàn)三、血藥濃度監(jiān)測(cè)的局限性 1． 3． 預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)3． 疑有耐藥性發(fā)生治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）：是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中的藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。 必須掌握好采藥時(shí)間4． 樣本必須及時(shí)測(cè)定。 3．不需要藥物治療的病人。1．1. II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四R’原則：代表性(representiveness): 試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。2. 藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)一般采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈；顯效；好轉(zhuǎn)；