【文章內(nèi)容簡介】 ? 4． Ⅳ 期臨床試驗 也稱上市后監(jiān)察（ postmarketing surveillance）。其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗，以期對新藥的臨床應(yīng)用價值作出進(jìn)一步評價，并根據(jù)進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。 Ⅳ 期臨床試驗的內(nèi)容應(yīng)包括： 1）擴(kuò)大臨床試驗： 針對主要適應(yīng)證進(jìn)行臨床研究，積累科學(xué)資料，對新藥的安全性有效性進(jìn)一步評價。 2）特殊對象臨床試驗： 新藥上市前臨床試驗不以小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者為受試對象。 3）補(bǔ)充臨床試驗： 上市前臨床試驗考察不全的新藥，在試產(chǎn)期應(yīng)按新藥審批時提出的要求補(bǔ)充臨床試驗，重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察。 新藥臨床研究申請 I期 對象：小數(shù)、正常成年健康自愿者 目的：藥物動力學(xué)（ ADME）、 藥效學(xué)、耐受性、安全性 執(zhí)行者：臨床藥理學(xué)家 II期 對象：少量例數(shù)標(biāo)靶病人 目的：療效、劑量范圍、安全、代謝 執(zhí)行者：臨床藥理學(xué)家、臨床研究員 III期 對象：大量臨床病人 目的：臨床療效、安全 執(zhí)行者：臨床研究員 審核新藥注冊申請 IV期 對象：大量臨床病人 目的：臨床療效、安全、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 執(zhí)行者：臨床研究員 試生產(chǎn)轉(zhuǎn)正審核 上市后監(jiān)察 臨床前動物試驗 藥品監(jiān)督管理局檢閱 新藥的開發(fā)、研究、檢閱過程 藥物動力學(xué) 劑量范圍 適應(yīng)癥 （實驗室試驗） 2～ 10年 1～ 3年 數(shù)月至 1年 數(shù)月 數(shù)月至 2年 1～ 6年 數(shù)月至 1年 試生產(chǎn) 2年 正式批準(zhǔn)生產(chǎn) 短期： 急性毒理 安全性 不良反應(yīng) 長期： 毒理學(xué) 安全性 不良反應(yīng) 機(jī)制 療效 相互作用 第 5節(jié) 臨床試驗方法學(xué) ? 然而在臨床試驗中，常存在有三種因素影響實驗結(jié)果：①疾病本身的變異性；②同時患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；③病人和研究者的偏因。 因此，臨床藥理學(xué)試驗中也必須遵循 Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對照”三項基本原則。常用的方法主要有： （一）對照 ? 1．隨機(jī)平行對照試驗 將受試對象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。 ? 2．交叉對照試驗 本法可在同一患者進(jìn)行自身對照試驗，也可在不同患者中進(jìn)行組緊交叉對照試驗。在交叉試驗中，當(dāng)被比較的藥物多于二種時，可采用拉丁方設(shè)計。近年來，為克服投藥前后順序的差異，有人采用優(yōu)化拉丁方設(shè)計。 ? 3．序貫對照試驗 先根據(jù)試驗要求制定檢驗的標(biāo)準(zhǔn)并據(jù)此繪制序貫圖，它由 2條或 4條邊界線組成；按一定規(guī)律將試驗的結(jié)果繪于圖中，當(dāng)試驗線觸及圖中某一邊界線時，即可做出結(jié)論 （二）隨機(jī) ? 1．單純隨機(jī)抽樣 最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。 隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。 ? 2．均衡隨機(jī) 又稱分層隨機(jī) 其原則是先將易控且對實驗影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對那些難控且對實驗影響小的因素隨機(jī)處理。 ? 3．均衡順序隨機(jī) 是臨床試驗中較合理的一種隨機(jī)化方法。其主要特點(diǎn)是可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。 ? 此頁插入表 11 （三）盲法試驗 臨床研究中盲法的應(yīng)用及其作用已得到普遍的承認(rèn)。盲法：分雙盲和單盲。雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的影響 （四）安慰劑 安慰劑在臨床藥理研究中的重要作用已有公認(rèn)。它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對照試驗中的陰性對照物。 第 2章 臨床藥物代謝動力學(xué) 提要 本章著重講述藥物在體內(nèi)過程隨時間動態(tài)量變規(guī)律的藥物代謝動力學(xué)的基本概念 、 基本原理 ， 簡介了群體藥動力學(xué)及 GLP。 臨床藥代動力學(xué)重點(diǎn)掌握的基本內(nèi)容 （一）掌握臨床藥代動力學(xué)的基本概念及其研究內(nèi)容。 （二）掌握影響藥物吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄的因素。 （三）掌握藥物半衰期、生物利用度及血藥濃度藥時曲線的基本概念。 （四）掌握藥代動力學(xué)主要參數(shù)常數(shù) Ka、 Kmn、K、 Vd、 Vc、 Ke、 Km的含義。 （五）熟悉群體藥代動力學(xué)與傳統(tǒng)藥代動力學(xué)的區(qū)別。 （六）掌握群體藥代動力學(xué)的概念。 （七）熟悉群體藥代動力學(xué)主要在哪些臨床用藥情況下應(yīng)用。 （八）按照 GLP要求，在實驗和各個環(huán)節(jié)中應(yīng)制定出 SOP哪些方面內(nèi)容。 第 1節(jié) 藥物代謝動力學(xué) 一、概 述 ? 藥物代謝動力學(xué)一般簡稱為藥代動力學(xué)（ pharmacokiics， PK）是將動力學(xué)原理應(yīng)用于藥物的一門學(xué)科，主要是研究體內(nèi)藥物及其代謝物隨時間動態(tài)量變規(guī)律，即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量（或濃度）與時間之間的關(guān)系。近些年來，也研究這種動態(tài)行為如何影響藥效，其本身又如何受藥物輸入方式（如劑型、劑量、給藥途徑）以及機(jī)體條件（如種族、性別、年齡和疾病狀況等）的影響。藥代動力學(xué)原理正在普遍指導(dǎo)生物藥劑學(xué)、臨床藥學(xué)、實驗藥理及毒理學(xué)、分子藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、制劑學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的實驗設(shè)計及數(shù)據(jù)處理，對新藥研制、藥物制劑的體內(nèi)質(zhì)量控制，特別是臨床合理用藥具有重要的實用價值。 二、藥物的體內(nèi)過程 ? （ 一 ） 藥物的吸收 ? 吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程 。吸收速率收諸多因素影響 ， 包括藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的類型 、 藥物的理化性質(zhì) （ 如脂溶性 、 解離度 ） 、 蛋白結(jié)合 、 給藥途徑 、 藥物劑型 、 吸收部位的血流狀況及藥物濃度等 。 1．從消化道吸收 2．從肌肉或皮下注射部位吸收 3．從皮膚吸收 4．從肺吸收 （二）藥物的分布 ? 藥物進(jìn)入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運(yùn) 。 血流豐富的組織常分布較多 ， 藥