【正文】 （ 3）腎小管的重吸收 ? （ 4）影響腎排泄的因素 ? 2．膽汁排泄 三、藥代動(dòng)力學(xué)基本概念 ? 1．半衰期（ halflife） 藥物的消除半衰期（ t/1/2）是指藥物在體內(nèi)消除一般所需的時(shí)間，或者血藥濃度降低一半所需的時(shí)間： ? 2． 生物利用度 （ bioavailability） 是藥物吸收速度與程度的一種量度 。 生物利用度可通過(guò)藥 —時(shí)曲線上三個(gè)重要參數(shù)的確定 ， 來(lái)對(duì)兩種制劑作比較： ① 藥時(shí)曲線下面積 （ AUC） ； ② 峰值血藥濃度（ Cmax） ； ③ 達(dá)峰時(shí)間 （ Tmax） 。 ? 4．穩(wěn)態(tài)血藥濃度（ steadystate plasmaconcentration） 臨床用藥大都是多次給藥，多次給藥是為使藥物達(dá)到治療血藥濃度水平，并使其維持一段較長(zhǎng)的時(shí)間。 ? 6．消除（ elimination） 指體內(nèi)某區(qū)域（或整個(gè)機(jī)體）中的原型藥物的消 失過(guò)程，它包括代謝作用與排泄作用的總和。 ? 8． 生理模型 生理模型是指一種比較符合藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化具體狀況的模型 ，以 “ 生理學(xué)室 ” 代替了經(jīng)典模型中的隔室 ， 這些生理學(xué)室各代表與藥物體內(nèi)分布 ? 9．藥 — 時(shí)曲線下面積（ area under concentrationtime curve,AUC）用數(shù)學(xué)方法可求算出藥時(shí)曲線下的面積，它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。 （見(jiàn)下圖） ? 11．常用藥代動(dòng)力學(xué)模型參數(shù) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是指導(dǎo)以代表與決定模型的一些特征常數(shù)，其中主要有： ? (1) Ka， 吸收速率常數(shù) 。 ? (3) K， 消除速率常數(shù) 。 ? (5) Vd， 表現(xiàn)分布容積 。 ? (7) Ke， 排泄速度常數(shù) 。 四、常用藥代動(dòng)力學(xué)原理及計(jì)算 ? 在常用劑量的范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的變化過(guò)程（除少數(shù)藥物外）都服從或近似服從濃差擴(kuò)散原理，即機(jī)體某部位中藥物量（或濃度）越大，則藥物從該部位移去的速度越快，符合一級(jí)速率過(guò)程， K稱為一級(jí)速率常數(shù)，體內(nèi)各種不同的代表區(qū)域具有不同的 K值。零級(jí)速率是零級(jí)釋放和輸入或超大劑量用藥使酶系統(tǒng)完全處于飽和狀態(tài)時(shí)的速度特征。總之，藥物在體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)變化都是介于 0~1級(jí)之間的速率過(guò)程。 以非線性最小二乘法為基本原理 ， 采用高斯牛頓迭代法 、 哈特萊方法 、 單純形法 、 阻尼最小二乘法等進(jìn)行曲線擬合 ， 可求出理想的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 。群體分析法應(yīng)用經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究群體參數(shù)的分布特征，即群體典型病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體中存在的變異性（確定性變異和隨機(jī)性變異）。 ? Sheiner 等（ 1997）首次提出非線性混合效應(yīng)模型法，及群體藥代動(dòng)力學(xué)的概念，并編制面計(jì)算機(jī)程序，稱 NONMEM(nolinear mixed effect model) 計(jì)算機(jī)軟件。 群體藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)： 1． 固定效應(yīng) 2．個(gè)體間變異 3．個(gè)體自身變異 4．下列有問(wèn)題的數(shù)據(jù)，也能用 NONMEM程序處理： （ 1）混合數(shù)據(jù)有不同變異時(shí)； （ 2） 丟失測(cè)定結(jié)果 、 丟失劑量和不同取樣時(shí)間時(shí)； （ 3） 不屬于藥代動(dòng)力學(xué)范疇的其他數(shù)據(jù) 。 ? （ 2） 受試者為病人的代表 。 二、群體藥代動(dòng)力學(xué)與臨床合理用藥的關(guān)系 ? 群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在給藥個(gè)體化中，有著極其重要的地位。 三、群體藥代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用 （ 一 ） 在常規(guī)治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用 （ 二 ） 特殊生理病理病人群體分析 （ 三 ） 生物利用度研究 （四）合并用藥的定量化研究 （ 五 ） 生理模型群體分析 （六）群體藥效動(dòng)力學(xué) （七）新藥開(kāi)發(fā)和臨床評(píng)價(jià) （ 八 ） 優(yōu)化個(gè)體給藥 第 3節(jié) 非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范（ GLP） ? ? 《非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范》（ good laboratory practive for nonclinical laboratory studies,GLP）制定的目的是為了確保醫(yī)藥品安全性等非臨床試驗(yàn)的可靠性。 ? 在軟件方面包括 ： ? 實(shí)驗(yàn)實(shí)施中有關(guān)職員及組織的有關(guān)規(guī)定；試驗(yàn)適宜的實(shí)施和確?？尚判裕? ? 有關(guān)現(xiàn)場(chǎng)檢查的規(guī)定； ? 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等有關(guān)規(guī)定； ? 受試物質(zhì)及時(shí)對(duì)照物質(zhì)的領(lǐng)用、表示、保管、配制及取樣等有關(guān)規(guī)定； ? 試驗(yàn)計(jì)劃書(shū)的制定、實(shí)施等有關(guān)規(guī)定； ? 試驗(yàn)報(bào)告、記錄及其保管等有關(guān)規(guī)定。 ? 其適用的試驗(yàn)范圍如下： ①急性毒性試驗(yàn)；②亞急性毒性試驗(yàn)； ③長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)；④生殖及其影響試驗(yàn)；⑤依賴性試驗(yàn)； ⑥抗原性試驗(yàn)； ⑦致突性試驗(yàn)； ⑧致癌性試驗(yàn)； ⑨局部刺激性試驗(yàn)。 ? 制定 SOP的重要意義： ? 1． 制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) ， 使各個(gè)實(shí)驗(yàn)室有關(guān)操作方法 、 管理手續(xù)等規(guī)范化 ， 減少由操作方法上的差異而帶來(lái)的誤差 ， 增加不同時(shí)期及不同單位新藥研究工作之間的可比度 。 ? 3． 保證實(shí)驗(yàn)設(shè)施和設(shè)備等各種實(shí)驗(yàn)條件合格 ，使動(dòng)物房等設(shè)施的結(jié)構(gòu)和布局 、 儀器設(shè)備的使用和保養(yǎng)等規(guī)范化 ， 為新藥安全性評(píng)價(jià)提供良好的技術(shù)保障 。 ? 按照 GLP要求 ， 在實(shí)驗(yàn)和各個(gè)環(huán)節(jié)都必須制訂出 SOP， 至少對(duì)下列項(xiàng)目訂出書(shū)面的 SOP： ? ? 動(dòng)物房條件； ? ? 動(dòng)物的飼養(yǎng)管理； ? ? 被測(cè)物與對(duì)照物的接管 、 鑒定 、 貯存 、 管理 、取樣等； ? ? 實(shí)驗(yàn)觀察； ? ? 化驗(yàn)檢查； ? ? 對(duì)瀕死動(dòng)物或死亡動(dòng)物的處理； ? ? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的尸檢； ? ? 采集和標(biāo)記實(shí)驗(yàn)標(biāo)本； ? ? 組織病理學(xué)檢查； ? ? 實(shí)驗(yàn)資料的處理 、 保存和檢索； ? ⑴ 實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備的保養(yǎng)和校準(zhǔn)； ? ⑵ 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的轉(zhuǎn)移 、 放置和識(shí)別； ? ⑶ 數(shù)據(jù)的處理 、 保管及檢索； ? ⑷ 質(zhì)量保證的業(yè)務(wù)； ? ⑸ 為保證試驗(yàn)質(zhì)量 、 實(shí)驗(yàn)者的健康管理等； ? ⑹ 其他 。 1994年我國(guó)國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)發(fā)布第 16號(hào)令 ，頒布 《 藥品非臨床研究質(zhì)量歸 （ 試行 ）》 標(biāo)志著我國(guó)藥品非臨床安全性研究正朝著科學(xué)化 、制度化和標(biāo)準(zhǔn)化方向