【正文】 82 利妥昔單抗（ rituximab）－ B細(xì)胞表面 CD20分子單抗 【 藥理作用 】 ?利妥昔單抗是一種嵌合鼠 /人的單克隆抗體，該抗體與前 B和成熟 B淋巴細(xì)胞膜的 CD20抗原特異性結(jié)合，并引發(fā) B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。 80 二、生物制劑 目前一些已上市的及進(jìn)入臨床試驗的生物制劑都是嵌合抗體或利用轉(zhuǎn)基因動物制備的人源化的 IgG抗體。 ?伴有肝臟損害、乙肝或丙肝血清標(biāo)志陽性、嚴(yán)重免疫缺陷、骨髓發(fā)育不良或嚴(yán)重感染者不主張使用 LFM。 ?腎臟損害患者要慎用，對 LFM及其代謝物過敏患者禁用。一般為輕度和中度。 ?其他自身免疫性疾病 LFM治療 SLE，患者臨床指標(biāo)評分得到改善，疾病活動程度明顯降低。 77 【 臨床應(yīng)用及評價 】 ?治療 RA， LFM有良好的療效，可改善 RA患者臨床癥狀和實驗室指標(biāo)，提高關(guān)節(jié)功能，降低 ESR及 CRP，與 MTX相近，另外 LFM能夠延緩和阻止骨關(guān)節(jié)破壞。 ?來氟米特口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物A771726， A771726能抑制二氫乳清酸脫氫酶 (DHODH)的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響嘧啶的合成，使增生活躍的細(xì)胞 (如 T、 B淋巴細(xì)胞等 )受到抑制，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生。 ?肝、腎、骨髓功能不良者慎用，孕婦禁用。 ?為保證藥物能迅速排出，用藥前至用藥后 48h內(nèi)可大量補充水、電解質(zhì)或服用堿性藥物，以堿化尿液，提高本品及代謝產(chǎn)物的溶解度； 75 【 不良反應(yīng)與注意事項 】 ?出現(xiàn)骨髓抑制毒性可采用亞葉酸鈣救治。 ?治療骨髓移植物抗宿主病，本品與抗淋巴細(xì)胞球蛋白聯(lián)合治療，對骨髓移植物抗宿主病有一定程度的改善。 73 【 臨床應(yīng)用及評價 】 ?治療自身免疫性疾病，如皮肌炎、壞死性肉芽腫、 RA、SLE、眼色素層炎、毛發(fā)紅糠疹、天皰瘡及銀屑病等，可單用或與糖皮質(zhì)激素合用。在接觸抗原的同時或 1～ 2d后用藥，免疫抑制作用最強。 MTX對體液和細(xì)胞免疫均具有抑制作用，能抑制初次和再次免疫反應(yīng)，對遲發(fā)型過敏反應(yīng)，移植物抗宿主反應(yīng)及實驗性自身免疫病有抑制作用。 72 甲氨蝶呤（ methotrexate， MTX）為抗葉酸類抗代謝藥物，是一種較強的免疫抑制劑。 ?作為聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤 (特別是皮膚瘤 )發(fā)生的危險。 71 【 不良反應(yīng)與注意事項 】 ?不良反應(yīng)：嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，白細(xì)胞減少癥，敗血癥，尿頻以及某些類型的感染的發(fā)生率增加。 ?自身免疫性疾病 用于銀屑病和 RA療效較好，對 SLE血管炎、重癥 IgA腎病也有一定效果。強烈抑制Ｔ和Ｂ淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)、細(xì)胞毒Ｔ細(xì)胞生成，以及Ｂ淋巴細(xì)胞抗體生成作用； ?干擾粘附分子蛋白的糖基化，減輕炎癥白細(xì)胞的滲出。 MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。偶見有白細(xì)胞減少、貧血（再生不良性或溶血性）和過敏反應(yīng)等。 ?本藥的實際劑量應(yīng)依據(jù)病人的需要加以調(diào)整，建議劑量只有起始劑量，因此治療過程中應(yīng)藉由臨床判斷并輔以他克莫司血中濃度的監(jiān)測以調(diào)整劑量。 ?本品抑制 T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的作用比 CsA強 50～ 100倍。 ?8. 1歲以下兒童不宜用。 ?6. 胃腸道 厭食、惡心、嘔吐。 64 【 不良反應(yīng)與注意事項 】 ?4. 淋巴瘤 少數(shù)病例用藥數(shù)月后出現(xiàn)淋巴瘤。 ?2．肝損害 血清膽紅素、堿性磷酸酶活性升高、低蛋白血癥、高膽紅 素血癥、血清轉(zhuǎn)氨酶升高，多與劑量大有關(guān)，減量或停藥可恢復(fù)。但具抗慢性炎癥作用。亦有用于某些皮膚病，如天皰瘡及牛皮癬等。 62 【 臨床應(yīng)用及評價 】 ?器官移植 已廣泛用于腎、肝、胰、心、肺、皮膚，角膜及骨髓移植。 第 3節(jié) 疾病調(diào)修藥 60 一、化學(xué)藥物 環(huán)孢素 A(cyclosporine A, CsA) 【 藥理作用與機制 】 ?通過與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素親環(huán)蛋白結(jié)合，抑制輔助性 T細(xì)胞活化及對 IL2的反應(yīng)性，對細(xì)胞免疫和體液免疫有較高抑制作用。 ? DMDs包括化學(xué)藥物、生物制劑和中藥天然藥物。 58 ?人們對 COX2特異性抑制劑的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在 COX1與COX2的關(guān)系上也有爭議； ?研究表明， COX1也參與炎癥反應(yīng)，而 COX2對維持腎臟功能有重要意義； ?COX2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷 COX2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。 56 可能的作用機制： ?COX2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導(dǎo)致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象； ?由于減少了具有擴張作用的 PGI2的產(chǎn)生， COX2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分，常用劑量較安全，但若劑量過大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。必要時進(jìn)行大便潛血試驗，孕婦慎用。 【 不良反應(yīng)與注意事項 】 ① 偶見頭暈、浮腫、胃部不適、腹瀉或便秘、粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等，停藥后一般可自行消失。 53 【 臨床應(yīng)用及評價 】 主要用于風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 20mg/次， 1次 /天。具有甚強的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用。 ?③對于患有貧血、胃腸系統(tǒng)疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等藥的病人試用萘普生常獲滿意療效。 51 【 臨床應(yīng)用 】 ?① 臨床主要用于治療 RA、 OA，強直性脊椎炎、各種類型的風(fēng)濕性肌腱炎、肩關(guān)節(jié)炎等，療效良好。 50 萘普生 (naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin) 【 藥理作用 】 ① 本品抑制花生四烯酸代謝中的 COX，減少 PGs的合成，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并影響血小板的功能。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。 3．過敏反應(yīng)，可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚黏膜過敏反應(yīng)，罕見“阿司匹林哮喘”。 48 【 不良反應(yīng) 】 1．胃腸道反應(yīng) 最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕，故潰瘍病患者禁用。其機制：小劑量 TXA2 ↓ （血小板）、（血管內(nèi)皮） PGI2↑ （抗聚集）； 大劑量，抑制血管內(nèi)皮 PG合成酶，PGI2↓ （促聚集）。大劑量（ 3～ 5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。 44 根據(jù)藥物特點及疾病 ,選用不良反應(yīng)少的品種或劑型； ?布洛芬對上消化道的危險度較其它 NSAIDs低 50％，而吡羅昔康較其它 NSAIDs高 50％； ?對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量布洛芬同樣有效，但對胃腸道損害比布洛芬少，因此可用其代替布洛芬； ?腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對胃腸道的損害較普通制劑輕， 而其水楊酸或萘普生的血藥濃度與普通制劑相似，因此必要時可用腸溶制劑代替普通制劑。 43 根據(jù)病情不同 , 選擇合適的劑量； 舉例： ?一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降，但如用于抗炎鎮(zhèn)痛，就需要增加它們的劑量和療程； ?雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達(dá)到抗炎和解熱作用。 40 ?抑制血小板聚集，使出血時間延長，但只有阿司匹林引起不可逆反應(yīng)； ?阿司匹林、氨基比林、對氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少； ?NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致； 41 ?多數(shù) NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??； ?布洛芬、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎； ?其他如味覺異常，心動過速和高血壓也有報道。 39 ? 主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮 膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、黏膜水腫和哮喘。 ?大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎； ?長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為 1％ ～ 2％。 ?高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài) (充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化 )、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。 35 預(yù)防措施： （ 1）在使用 NSAIDs時并用外源性 PG類藥物，如米索前列醇等； （ 2）同時應(yīng)用 H2受體拮抗劑和胃黏膜保護劑如硫糖鋁等； （ 3）選用不良反應(yīng)小的 NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑； （ 4）開發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶 2（ COX2）的 NSAIDs。 ?PG合成抑制又使血小板中血栓素 A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起黏膜受損出血。 34 機制： （ 1）主要是抑制前列腺素的合成。 ?出血相關(guān)的高危因素，即：高齡、同時使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用 NSAIDs、胃腸道功能低下、同時使用抗凝劑、喝酒等。 ?機制：阿司匹林同時抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的 COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的 COX，加以阿司匹林對內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對內(nèi)皮 COX及 PGI2的影響。 ?腦和 Aizheimer?。涸诓〕淘缙?COX2的數(shù)量與 β 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)，所以選擇性 COX2抑制劑將在Alzheimer病的防治中占有一席之地； COX