【正文】 2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。 30 其他方面的臨床應(yīng)用 ?對(duì)腫瘤的防治作用： NSAIDs對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用，與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。 ?鎮(zhèn)痛作用：中等度鎮(zhèn)痛作用 ， 臨床主要用頭痛 、 牙痛 、 肌肉痛 、 關(guān)節(jié)痛 、 痛經(jīng)等 ， 對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無效 。 28 29 四 、 非甾體抗炎免疫藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制 ?解熱作用：降低發(fā)熱者體溫 ， 對(duì)正常者無影響 （ 與氯丙嗪不同 ） 。 NSAIDs對(duì) COXⅠ 和 COXⅡ 作用的比較 （ IC50： μmol 23 IC50（ COX2/COX1） 將 NSAIDs對(duì) COX1和 COX2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用 IC50 （ COX2/COX1）的比值來表示； ?比值越大，說明其對(duì) COX1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大； ?比值越小，說明該藥對(duì) COX2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。 COX2特異性抑制劑在側(cè)袋內(nèi)建立共價(jià)鍵結(jié)合 21 ?非特異性 COX抑制劑對(duì) COX1或 COX2的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的； ?特異性 COX2抑制劑對(duì)酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的 (約需15～ 30min才能充分作用 )，而且是不可逆的。 20 ?特異性抑制劑由于帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，且整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開口較小的 COX1 通道，故而不能對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。 12 三、非甾體抗炎藥的作用機(jī)制 ?膜磷脂的代謝途徑 ?環(huán)氧酶（ COX）的作用機(jī)制 ?NSAIDs對(duì) COX的選擇性作用 ?對(duì)脂氧酶的影響 ?對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 13 （一）膜磷脂的代謝途徑 細(xì)胞膜磷脂 花生四烯酸 白三烯 LTS 環(huán)內(nèi)過氧化物 PGG2 PGH2 PGI2 血栓素 TXA2 磷脂酶 A2 5脂氧化酶 NSAIDs COX 合成酶 合成酶 抑制血小板凝集 /舒張血管 促進(jìn)血小板凝集血管收縮 PGE2,PGF2 支氣管平滑肌舒張 ,維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護(hù)胃黏膜 使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛 14 （二）環(huán)氧酶（ COX）的作用機(jī)制 COX2的特性 COX1與 COX2的結(jié)構(gòu)差異 非特異性 COX抑制劑 特異性 COX抑制劑 15 COX2的特性 ? COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為 71kD的糖蛋白，它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為 COX1和COX2； ? 兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有 60％的同源性； ? 最近研究推測還存在其它的 COX亞型 ,并猜想有 7種 COX同功酶存在，如 COX3可被對(duì)乙酰氨基酚選擇性抑制。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類（吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進(jìn)行。 7 ?引言 ?歷史回顧 ?非甾體抗炎藥的作用機(jī)制 ?非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用 ?非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及其機(jī)制 ?預(yù)防措施 ?選擇性 COX2抑制劑安全性的相關(guān)研究及展望 8 第 2節(jié) 非甾體抗炎免疫藥 一、引言 ?人類使用 NSAIDs已有 100多年 的歷史； ?全球每天約有 3千萬人 使用 NSAIDs，僅美國每年就有 7～ 10億張 NSAIDs處方。 6 （ Disease modifying drugs, DMDs），根據(jù)藥物的性質(zhì)又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。 ?研究開發(fā)并應(yīng)用既有抗炎活性又有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物是抗炎免疫藥物的主要發(fā)展方向之一。臨床藥理學(xué) 臨床藥理學(xué) 第 5版 主 編 李 俊 第二十七章 抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用 3 目 錄 第 1節(jié) 概述 第 2節(jié) 非甾體抗炎免疫藥 第 3節(jié) 疾病調(diào)修藥 第 4節(jié) 甾體抗炎免疫藥 4 一、炎癥與免疫是一個(gè)問題的兩個(gè)方面 ?炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的。 ?將抗炎藥和影響免疫功能的藥物合稱為抗炎免疫藥。 第 1節(jié) 概述 5 二、抗炎免疫藥物的分類 按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為： (nonsteroid antiinflammatoryimmunity drugs， NSAIDs) ，主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療； (steroid antiinflammatoryimmunity drugs， SAIDs) 即糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。該類藥物廣泛應(yīng)用于炎癥免疫性疾病、腫瘤，移植排斥反應(yīng)等的治療。在國內(nèi)， NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二； ?NSAIDs致 不良反應(yīng) 的發(fā)生率之高， NSAIDs占所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的 25％ ； 預(yù)防 NSAIDs的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！ 9 二、非甾體抗炎免疫藥（ NSAIDs）的歷史回顧 ?1763年： Stone用爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧 ?1860年：合成了水楊酸 ?1899年：德國拜耳公司 Hoffman合成了乙酰水楊酸 ?1952年：保泰松問世，開始使用 NSAIDs名稱 ?1960年：吲哚乙酸類藥物 — 吲哚美辛上市 10 Stone ?1971年： John Vane等發(fā)現(xiàn) NSAIDs抑制 COX，使 PGs產(chǎn)生減少。 John Vane博士 11 ?1991年： Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了 COX有兩種同工酶 ?1998年：根據(jù) COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性 COX2抑制劑相繼誕生了 塞來昔布 —— 輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布 —— 默沙東公司的萬絡(luò) ?2023年 9月：因患者服用環(huán)氧化酶 COX2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)。 16 COX1和 COX2的特性 COX1 COX2 生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué)： 生理學(xué)：妊娠時(shí)， PG生成增加 保護(hù)胃腸 病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥 調(diào)節(jié)血小板聚集（ TXA2） 調(diào)節(jié)外周血管阻力（ PGI2） 調(diào)節(jié)腎血流量分布（ PGI、 PGE） 抑制劑 選擇性 吲哚美辛、阿司匹林、 吡羅昔康 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮 非選擇性 萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉 17 18 COX1和 COX2的結(jié)構(gòu) COX2 COX1 C端 活性 片斷 疏水 【 通道 】 N端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的 [側(cè)袋 ][封閉 ] 120位置的 精氨酸 (Arginine) C端 活性 片斷 120位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水 【 通道 】 523位 有結(jié)構(gòu) 較小的 氨酸 (valine) 讓親水的 [側(cè)袋 ]可以 形成 親水的 [側(cè)袋 ] N端 頡 Adapted from Kurumball et al, 1996 19 ?非特異性 COX 抑制劑一般分子略小，易于通過 COX1或 COX2 的開口進(jìn)入通道，與 120位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進(jìn)入，使酶無從發(fā)揮催化作用。 ?但此類藥物仍能進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的 COX2 通道，不僅能與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入 523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，故而仍能對(duì) COX2產(chǎn)生抑制作用。 22 （三） NSAIDs 對(duì) COX的選擇性 NSAIDs對(duì) COX1和 COX2作用的不同可能是其藥理作用和不良 反應(yīng)不一致的原理； ?對(duì) COX1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大； ?而對(duì) COX2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。 24 藥 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 600 阿司匹林 173 吲哚美辛 68 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 雙氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利