【正文】 10 賽來昔布 15 羅非昔布 氯美昔布 30 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。L 1） 25 NSAIDs對 COX1和 COX2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制 作用 生理性 PGs合成減少 致炎性 PGs合成減少 結(jié)構(gòu)酶 生理作用 誘導(dǎo)酶 致炎作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎 不良反應(yīng) 26 （四）對脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少 花生四烯酸 AA 白 三 烯LTs 的生成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎癥反應(yīng) 當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后 , 脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加 27 （五）對炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 ?NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶 A2和磷脂酶 C以及超氧陰離子的生成； ?NSAIDs能抑制中性粒細(xì)胞活化和 T、 B淋巴細(xì)胞增殖； ?NSAIDs能抑制溶酶體酶和 5羥色胺的釋放。 ?機制：抑制 PG合成有關(guān) 。 ?抗炎作用： PG既是致痛物質(zhì) ， 又是致炎物質(zhì) ， 這類藥物通過抑制 PG合成達到抗炎作用 。 ?機制：抑制 PGS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。 ?防治心血管疾病 ?臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。 31 血小板膜磷脂 PLA2 A A COX NSAIDs大劑量 TXA2 PGI2 擴張 血管 抑制血小板聚集 收縮 血管 促進血小板聚集 NSAIDs小劑量100mg/d COX ? ? 32 五、非甾體抗炎免疫藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機制 33 1. 胃腸道損害 ?臨床表現(xiàn)：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。 每年因 NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約 11萬人， 其中死亡 。 ?PG有保護黏膜完整性、增加黏膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善黏膜復(fù)原的作用。 （ 2）白三烯與氧自由基可能參與 NSAIDs相關(guān)的黏膜毒性。 36 ?臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。 37 大多數(shù) NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。 38 ?對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制 對乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素 P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成 N乙酰 對苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時，它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。 ? 哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起 不良反應(yīng)的 2/3，一般在用藥后 20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同， 30～ 50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 42 六、不良反應(yīng)的預(yù)防 ?嚴(yán)格掌握 NSAIDs的使用適應(yīng)證和禁忌證，防止濫用，盡量避免不必要的大劑量長期使用； ?避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時使用，以免加重對胃腸道的損害及增加出血傾向； ?避免同時使用兩種或更多種的 NSAIDs。 ?NSAIDs具有共同的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，但不同的藥物這三種作用并非完全平行。 45 ?在 NSAIDs用藥前及用藥后 2周開始監(jiān)測血漿肌酐，若肌酐≥ ,要停用 NSAIDs；若用藥前 ≤ 血肌酐，應(yīng)密切注意監(jiān)測，以防腎損害的發(fā)生； ?避免有消化性潰瘍或 NSAIDs相關(guān)性潰瘍或出血的患者使用NSAIDs，假如一定要用，需同時給予米索前列醇等外源性 PG 46 阿司匹林（ aspirin）又稱乙酰水楊酸 【 藥理作用及臨床應(yīng)用 】 1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 小劑量用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。 47 阿司匹林（ aspirin）又稱乙酰水楊酸 【 藥理作用及臨床應(yīng)用 】 2．抗血栓形成 小劑量（ 50～ 100mg）用于防止血栓形成（心梗、腦血栓）。 3．其他 最近報道，腦內(nèi) COX2過度表達與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用 100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。 2．凝血障礙，抑制血小板聚集，出血時間延長。 49 【 不良反應(yīng) 】 4．水楊酸反應(yīng)，劑量過大（ 5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。 5．瑞夷 (Reye)綜合征，國外報道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生 Reye綜合癥危險，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。 ②其抗炎作用是阿司匹林的 55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的 7倍，解熱作用是阿司匹林的 22倍。 ?②對各種疾病引起的疼痛 (如痛風(fēng)、手術(shù)后疼痛及產(chǎn)后子宮瘤等 )及發(fā)熱也有良好的緩解作用。 52 吡羅昔康 (promcam，炎痛喜康 ) 【 藥理作用 】 吡羅昔康是一個苯丙噻嗪類的新型抗炎藥，本品也是近年來國外報道的第一個長效抗風(fēng)濕病藥。其抗炎作用與抑制 PG合成有關(guān)；還可通過抑制白細(xì)胞凝聚及鈣的移動起抗炎作用。對急性痛風(fēng)、腰肌勞損、肩周炎、原發(fā)性痛經(jīng)也有一定療效。 ② 長期應(yīng)用可引起胃潰瘍及大出血，故應(yīng)注意血象及肝腎功能、大便色澤變化。 54 對乙酰氨基酚（ acetaminophen），又名撲熱息痛（ paracetamol） 作用特點：具有解熱鎮(zhèn)痛作用，幾無消炎抗風(fēng)濕作用。 55 七、選擇性 COX2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性 非甾體類抗炎藥（ NSAIDs）在心血管方面安全性的評價也越來越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn) NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶COX2抑制劑能顯著增加心血管事件 (血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病 )的發(fā)病率。 57 ?2023年 9月 30日，美國默沙東公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”（羅非昔布）實施全球召回。 不能簡單地用“好”和“壞”來判斷 COX1和 COX2 59 ? 疾病調(diào)修藥（ DMDs）廣泛應(yīng)用于炎癥免疫性疾病、腫瘤、移植排斥反應(yīng)等治療。雖然它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同，但臨床藥理學(xué)特征相似，都具有抗炎免疫調(diào)節(jié)作用。 61 一、化學(xué)藥物 環(huán)孢素 A(cyclosporine A, CsA) 【 藥理作用與機制 】 ?抑制 T輔助細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL1，還可抑制 T輔助細(xì)胞和細(xì)胞毒性 T細(xì)胞表達 IL1受體，使之不能對 IL1起反應(yīng)，從而妨礙 IL2的產(chǎn)生； ?抑制機體非特異性炎癥反應(yīng)，抑制嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)組胺、白三烯 C PGD2等。 ?自身免疫性疾病 本品已用于治療某些自身免疫性疾病如RA、 SLE、皮肌炎等。本品對急性炎癥模型無抗炎作用。 63 【 不良反應(yīng)與注意事項 】 ?1．腎損害 表現(xiàn)為尿少、腎小球血栓、腎小管受阻、蛋白尿、管型尿。 ?3．繼發(fā)感染 用藥期間可出現(xiàn)病毒感染，尤其是巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等感染。 ?5. 神經(jīng)系統(tǒng) 運動性脊髓綜合征，小腦樣綜合征及精神紊亂、震顫、感覺異常等。 ?7. 尚見血壓升高、體毛增多、牙齦增厚和震顫等副作用。 65 他克莫司（ FK506） 【 藥理作用與機制 】 ?主要是抑制 IL2 的合成，作用于輔助 T細(xì)胞，抑制 T細(xì)胞活化基因的產(chǎn)生（對 γ 干擾素和 IL2等淋巴因子的 mRNA 轉(zhuǎn)錄有抑制作用）； ?抑制 IL2 受體的表達，但不影響抑制型 T細(xì)胞的活化。 66 【 臨床應(yīng)用及評價 】 ?肝臟及腎臟移植患者的首選免疫抑制藥物，肝臟及腎臟移植后排斥反應(yīng)對傳統(tǒng)免疫抑制方案耐藥者，也可選用該藥物。 67 【 不良反應(yīng)與注意事項 】 常見的不良反應(yīng)有震顫、思維紊亂、失眠、視力障礙、感覺異常、高血壓、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、高血鈣、高血糖、感染、心悸、低血磷和腎功能異常（血肌配升高、尿素氮及尿量增加或減少）等。 68 霉酚酸酯 (嗎替麥考酚酯， Mycophenolate mofetil, MMF) 【 藥理作用與機制 】 ?霉酚酸酯是霉酚酸 (MPA)的 2乙基酯類衍生物。 69 霉酚酸酯 (嗎替麥考酚酯， Mycophenolate mofetil, MMF) 【 藥理作用與機制 】 ?MMF在 DNA合成期阻斷細(xì)胞的增殖。 70 【 臨床應(yīng)用及評價 】 ?器官移植 主要用于腎臟、肝臟及心移植，能顯著減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。 ?卡氏肺囊蟲病 由于 MMF抑制了卡氏肺囊蟲生長需要的 IMPDH的活性，因此， MMF有預(yù)防卡氏肺囊蟲感染的作用。偶見血尿酸升高、高血鉀、肌痛或嗜睡。這一危險性與免疫抑制的強度和持續(xù)時間有關(guān)。 【 藥理作用與機制 】 ?免疫抑制作用。 ?弱