臨床藥理學(xué)--第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用-文庫吧
2025-05-11 01:44 本頁面
【正文】 道另一側(cè)的 523 位，COX1是一個(gè)異亮氨酸殘基，COX2 則為纈氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點(diǎn)空隙，稱為 側(cè)袋(side pocket) 。具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價(jià)鍵結(jié)合。COX2 的通道開口要比COX1 稍寬一些，通道的末段比 COX1更具有柔性。 29 COX1和 COX2 的結(jié)構(gòu) COX2 COX1 C端 活性 片斷 疏水 【 通道 】 N端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的 [側(cè)袋 ][封閉 ] 120位置的 精氨酸 (Arginine) C端 活性 片斷 120位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水 【 通道 】 523位 有結(jié)構(gòu) 較小的 氨酸 (valine) 讓親水的 [側(cè)袋 ]可以 形成 親水的 [側(cè)袋 ] N端 頡 Adapted from Kurumball et al, 1996 30 非特異性 COX抑制劑 非特異性 COX 抑制劑一般分子略小，易于通過 COX1或COX2 的開口進(jìn)入通道，與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵結(jié)合，從而競爭性地阻礙正常底物花生四烯酸的進(jìn)入，使酶無從發(fā)揮催化作用。 31 特異性 COX抑制劑 特異性抑制劑由于帶有一個(gè)剛性側(cè)鏈，且整個(gè)分子較大，難以進(jìn)入開口較小的 COX1 通道，故而不能對其產(chǎn)生抑制作用。 但此類藥物仍能進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的COX2 通道，不僅能與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入 523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，故而仍能對 COX2產(chǎn)生抑制作用。 32 ? 非特異性 COX抑制劑對 COX1或 COX2的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的； ? 特異性 COX2抑制劑對酶的抑制作用是逐漸發(fā)展的 (約需 15～ 30min才能充分作用 )，而且是不可逆的。 33 （三） NSAIDs 對 COX的選擇性 ? NSAIDs對 COX1和 COX2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理； ? 對 COX1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對 COX2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著 。 34 IC50（ COX2/COX1） ? 將 NSAIDs對 COX1和 COX2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用 IC50（ COX2/COX1）的比值來表示； ? 比值越大，說明其對 COX1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大； ? 比值越小，說明該藥對 COX2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。 35 NSAIDs對 COXⅠ 和 COXⅡ 作用的比較 （ IC50： μmol L1） 藥 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 600 阿司匹林 173 吲哚美辛 68 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 雙氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 10 賽來昔布 15 羅非昔布 氯美昔布 30 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。 36 NSAIDs對 COX1和 COX2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制 作用 生理性 PGs合成減少 致炎性 PGs合成減少 結(jié)構(gòu)酶 生理作用 誘導(dǎo)酶，致炎作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用 不良反應(yīng) 37 （四）對脂氧酶的影響 前列腺素PGs生物合成減少 花生四烯酸 AA 白三烯LTs 的生成增多 COX LOX NSAIDs制作用 炎癥反應(yīng) 當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后 , 脂氧酶通路將被加強(qiáng)， 其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加 。 38 （五）對炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用 ? NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶 A2和磷脂酶 C以及超氧陰離子的生成； ? 抑制中性粒細(xì)胞活化和 T、 B淋巴細(xì)胞增殖； ? 抑制溶酶體酶和 5－羥色胺的釋放。 39 四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制 40 抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用 解熱作用 特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫 ， 對正常者無影響 （ 與氯丙嗉不同 ） 機(jī)理：抑制 PG合成有關(guān) 。 （ PG是致熱物質(zhì) ） 鎮(zhèn)痛作用 中等度鎮(zhèn)痛作用 ， 臨床主要用頭痛 、 牙痛 、肌肉痛 、 關(guān)節(jié)痛 、 痛經(jīng)等 ， 對劇痛及平滑肌絞痛無效 。 抗炎作用 PG既是致痛物質(zhì) ， 又是致炎物質(zhì) ， 這類藥物通過抑制 PG合成達(dá)到抗炎作用 。 41 其他方面的臨床應(yīng)用 ? 對腫瘤的防治作用 ? 腦和 Aizheimer病 (Alzheimer’s disease， AD) ? 防治心血管疾病 42 （一）對腫瘤的防治作用 NSAIDs對腫瘤的發(fā)生 、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用 與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用 機(jī)制：抑制 PGS的產(chǎn)生 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡 43 （二）腦和 Aizheimer 病（ Alzheimer’s disease,AD） Alzheimer 病為常見的老年性退行疾病，以識(shí)別、記憶功能衰退為主要癥狀的癡呆性疾??； 主要病理變化是 β 淀粉樣蛋白的斑塊沉著 ，后者能激活小膠質(zhì)細(xì)胞，經(jīng)脂多糖刺激 COX2高表達(dá)； 44 在病程早期 COX2的數(shù)量與 β 淀粉樣蛋白的沉著呈現(xiàn)相關(guān)， 所以選擇性 COX2抑制劑將在 Alzheimer 病的防治中占有一席之地； COX2在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程和某些基因調(diào)控也發(fā)揮著重要作用。 45 （三）防治心血管疾病 臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。 機(jī)制： 阿司匹林同時(shí)抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中的COX，當(dāng)阿司匹林血濃度降低后，內(nèi)皮細(xì)胞可繼續(xù)合成新的 COX，加以阿司匹林對內(nèi)皮細(xì)胞的酶遠(yuǎn)不如血小板中的該酶敏感，所以采用小劑量阿司匹林可減少對內(nèi)皮 COX及 PGI2的影響。 46 血小板膜磷脂 PLA2 A A COX NSAIDs大 劑量 TXA2 PGI2 擴(kuò)張 血管 抑制血小板聚集 收縮 血管 促進(jìn)血小板聚集 NSAIDs小 劑
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