創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的一般考慮-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 于擬臨床常用劑量的高限。 試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括受試者一般狀況分析，如用藥前后的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，要說明各劑量組各項(xiàng)觀察指標(biāo)結(jié)果、毒性反應(yīng)結(jié)果及原因分析，最后得出結(jié)論：如耐受劑量、毒性反應(yīng)。建議在非臨床或臨床試驗(yàn)階段，根據(jù)獲得的QT/QTc延長(zhǎng)結(jié)果，進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，決策是否進(jìn)行TQT試驗(yàn)[5]。 申請(qǐng)人應(yīng)加大研究投入，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)提升研究水平，審評(píng)部門逐步提高相關(guān)要求。 效應(yīng)終點(diǎn)可以選擇一個(gè)或多個(gè)，但多個(gè)效應(yīng)終點(diǎn)可以提供更大的信息量。 [12,13]因此，暴露量效應(yīng)關(guān)系研究是早期臨床藥理研究的核心。藥理效應(yīng)（藥效學(xué)參數(shù)）的大小和效應(yīng)部位的藥物濃度直接相關(guān)，而暴露量（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）通常采用血藥濃度，所以暴露量效應(yīng)的關(guān)系比較復(fù)雜。[1416]。 3）測(cè)定對(duì)象是游離藥物、血漿蛋白結(jié)合藥物、還是總藥物？4）選擇什么分析方法？色譜法、免疫法、微生物法和其它分析方法，以及相應(yīng)的生物樣本的處理方法等。 分析方法驗(yàn)證時(shí)，要考察：1）選擇性（和基質(zhì)效應(yīng)）；2）準(zhǔn)確度、精密度；3）提取回收率；4）標(biāo)準(zhǔn)曲線（工作范圍、濃度響應(yīng)關(guān)系及曲線擬合技術(shù)、質(zhì)控樣品）；5）靈敏度（定量下限）；6）重現(xiàn)性；7）穩(wěn)定性； 8）有時(shí)還要考察稀釋因子和殘留效應(yīng)等。分析實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），確保分析方法和檢測(cè)數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和真實(shí)性。 特殊人群的內(nèi)在因素通常會(huì)對(duì)藥物的暴露和效應(yīng)帶來變異，這些變異又會(huì)影響藥物的有效性和安全性。4）人種[23,24]；5）腎功能損害[25,26]；6）肝功能損害[27,28]；7）藥物基因組學(xué)相關(guān)臨床研究[10]；8）懷孕[29]和哺乳期[30]；9）對(duì)藥物的有效性效和安全性評(píng)價(jià)很重要的其它人體因素。通?？紤]進(jìn)行下列因素的臨床相互作用研究[8,9]：1）有體外藥動(dòng)學(xué)相互作用研究基礎(chǔ)的體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相互作用。 各項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究可以在臨床試驗(yàn)總體策略和階段性目標(biāo)的框架下靈活調(diào)整安排，為藥物研發(fā)決策、說明書信息的形成與完善、藥物的上市申請(qǐng)和指導(dǎo)臨床合理用藥等提供臨床藥理學(xué)的科學(xué)依據(jù)。我國(guó)臨床藥理學(xué)研究水平還具有較大的提升空間。[S]. 2012.[10] FDA. Guidance for Industry: Pharmacodynamic Data Analysis: Concept and Applications [M]. 4th ed. Stockholm: Swedish Pharmaceutical Press, 2006.[17] FDA. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation [S]. 2001, 2013.[18] ICH. E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics [S]. 1993.[19] FDA. Guideline for the Study of Drugs Likely to be used in the Elderly [S]. 1989.[20] ICH. E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population[S].[S]. 2004.[30] FDA. Guidance for Industry: Clinical Lactation Studies?Study Design, Data Analysis, and Remendations for Labeling [S]. 2005.備注
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