【正文】 的規(guī)定。”它沒(méi)有規(guī)定具體的項(xiàng)目。由此可見(jiàn)，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評(píng)價(jià)的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是不同的。在明確了這兩者的關(guān)系之后，對(duì)它們之間在做法上的類似之處和所得結(jié)果的可以互為參照這方面，就可以合理地運(yùn)用了。有關(guān)這個(gè)方法學(xué)問(wèn)題將留待本節(jié)最后兩部分討論。通過(guò)一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質(zhì)和作用特點(diǎn)，這對(duì)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是重要的參考。那么，怎樣才能明確這個(gè)新藥是屬于哪一個(gè)“．．．”呢？這就要通過(guò)一般藥理研究來(lái)明確。要在三個(gè)劑量?jī)?nèi)達(dá)到高劑量組有部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡，而低劑量組應(yīng)略高于藥物對(duì)動(dòng)物的有效量而不出現(xiàn)任何觀察指標(biāo)的異常。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結(jié)果。在一般毒性試驗(yàn)中藥物對(duì)行為活動(dòng)的影響也只能在動(dòng)物自然狀態(tài)下作一些粗略的觀察，但用一般藥理手段，如小動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)描記、轉(zhuǎn)籠、轉(zhuǎn)軸、爬坡、平衡木、抓力試驗(yàn)、張力試驗(yàn)、焦慮試驗(yàn)等就可以作較精細(xì)的檢測(cè)。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)最常用的動(dòng)物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動(dòng)物中出現(xiàn)，但往往需要特殊的器械和設(shè)備，進(jìn)行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時(shí)間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項(xiàng)目的毒性試驗(yàn)如果在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨(dú)進(jìn)行試驗(yàn)可以較快地說(shuō)明問(wèn)題。對(duì)于一個(gè)陽(yáng)性的毒性癥狀來(lái)說(shuō)，了解這些作用是完全必要的?？梢圆捎貌煌瑢哟蔚哪Ｐ停杭纯梢杂谜w模型，也可以用離體的器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子水平上的模型。這樣，一般藥理研究所能動(dòng)用的手段就遠(yuǎn)比長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)為多，因而所能得到的信息也就遠(yuǎn)比長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)為豐富。內(nèi)容非常豐富，可以參考。當(dāng)然這種規(guī)范化只能是對(duì)最基本的要求規(guī)范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項(xiàng)目都按同一的規(guī)范來(lái)做。本書(shū)總論中提到過(guò)一些實(shí)驗(yàn)室綜合篩選方案。真正按藥物作用類別科學(xué)而系統(tǒng)地設(shè)計(jì)一套篩選分析方案，象無(wú)機(jī)分析化學(xué)那樣嚴(yán)密而高效的分析譜，還沒(méi)有見(jiàn)到。它仍然覆蓋不了諸如對(duì)呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、血凝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等各方面的作用，更不用說(shuō)其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲(chóng)、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測(cè)定用了大鼠離體肝臟灌流。當(dāng)然這個(gè)問(wèn)題是十分艱難的。作為新藥評(píng)價(jià)中一般藥理研究的規(guī)范化，比以上綜合篩選藥理過(guò)篩譜的規(guī)范化要好解決一些。３．呼吸系統(tǒng) 測(cè)試對(duì)呼吸頻率和深度的影響。我們不妨以這幾項(xiàng)要求的進(jìn)一步具體化作為初步規(guī)范化的內(nèi)容。一個(gè)新藥臨床前一般藥理學(xué)評(píng)價(jià)到底要做多少工作？做哪些指標(biāo)？這要因藥物類型和應(yīng)用目的而定。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)要觀察體位改變對(duì)系統(tǒng)血壓的反射性調(diào)節(jié)、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對(duì)一般器官系統(tǒng)的作用。下面試以Zwagemmakers等1980年報(bào)道的Secoverine的藥理學(xué)為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設(shè)計(jì)。２．在體解痙作用（１）豚鼠回腸（２）大鼠回腸（３）狗回腸（４）狗結(jié)腸抗嗎啡致痙（５）大鼠子宮自發(fā)收縮（６）小鼠胃腸道活性碳推進(jìn)（７）大鼠膀胱排空時(shí)間３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響（１）在經(jīng)Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對(duì)Ca2+收縮作用的影響。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標(biāo)觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對(duì)去甲腎上腺素、5羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對(duì)照，進(jìn)一步肯定該藥的性質(zhì)是抗毒蕈堿作用。當(dāng)然也不是沒(méi)有缺點(diǎn)的?？苟颈舛箟A致死基本上反映了中樞作用，但要全面反映該藥的中樞抗毒蕈堿作用無(wú)論如何是不充分的。作為報(bào)批的要求在多數(shù)國(guó)家是可以的了，但作為對(duì)一個(gè)新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。在指標(biāo)分類上也有一些混亂，如把腦電圖的作用放在循環(huán)呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要藥效中，對(duì)腎上腺素系統(tǒng)的作用分列在兩個(gè)不同的部分，對(duì)胃粘膜的潰瘍作用作為急性毒性試驗(yàn)。這是可取的。當(dāng)然，對(duì)每一系統(tǒng)的作用開(kāi)始時(shí)不必做得很深很細(xì)，首先是回答對(duì)該系統(tǒng)“有沒(méi)有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“為什么會(huì)有此作用”等。這是最基本的，必須保證的工作。所以，如何選好題目是新藥研究首先要考慮的問(wèn)題。同時(shí)，在有好題目的前提下，新藥各方面的研究也是成功的重要因素。嚴(yán)格地說(shuō)，除中藥之外，我國(guó)目前生產(chǎn)的藥品中很少有擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品，且產(chǎn)品趨同嚴(yán)重，一種仿制藥可能有幾十家企業(yè)同時(shí)生產(chǎn)，加劇了市場(chǎng)混亂、資金不足和創(chuàng)新性低的惡性循環(huán)。內(nèi)容新藥的來(lái)源包括：天然產(chǎn)物、半合成化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)。但是，新藥的生產(chǎn)過(guò)程所選的題目，要符合社會(huì)需要性，科學(xué)性，可行性，創(chuàng)新性以及效益性等這幾個(gè)原則，這些是關(guān)系到一個(gè)新藥品能不能被社會(huì)接受的關(guān)鍵因素，比如說(shuō)選題的需要性主要表現(xiàn)在藥物用于治療疾病中多發(fā)的，常見(jiàn)的，市場(chǎng)容量大的，例如抗腫瘤藥等等。在新藥的選題做好了之后，還有做好充足的臨床前的研究。要求設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝。、干燥工藝研究。三效：高效、速效、長(zhǎng)效。藥物的安全性：中藥注射液。評(píng)價(jià)指標(biāo)：投料量、半成品率、成品率是衡量中試研究可行性、穩(wěn)定性的指標(biāo)。：用量少生理活性顯著、穩(wěn)定性差。新藥研究中的分析方法要做到以下幾點(diǎn)：專屬性：指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在的條件下，采用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質(zhì)的特性（鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定），線性：指在設(shè)計(jì)的測(cè)定范圍內(nèi)、檢測(cè)結(jié)果與供試品中被分析無(wú)的濃度（量）直接呈線性關(guān)系（5個(gè)濃度）。新藥研發(fā)的數(shù)量和質(zhì)量將關(guān)系到我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生水平的高低。所以，在未來(lái)的中國(guó)，新藥的生產(chǎn)研發(fā)將會(huì)是一個(gè)很熱門很重要的話題。在此主要介紹現(xiàn)代中藥相關(guān)問(wèn)題。其次應(yīng)該要重視瀕危藥材的人工繁育技術(shù)，重視規(guī)范化種植，對(duì)道地藥材的生產(chǎn)區(qū)域要進(jìn)行合理化分布等。就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過(guò)工業(yè)化生產(chǎn)獲得天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜的單一產(chǎn)物是人們追求的目標(biāo)，但天然化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常有多個(gè)不對(duì)稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術(shù)、高通量篩選、天然藥物組合化學(xué)庫(kù)、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術(shù)為這類成分的獲得提供了新的途徑。中藥制劑的現(xiàn)代化是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。以固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)、乳化技術(shù)、緩釋及控釋技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等為代表的現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的發(fā)展為解決這一問(wèn)題提供了現(xiàn)實(shí)可能性。其二中藥材的有效物質(zhì)是次生代謝產(chǎn)物，其積累主要與其合成關(guān)鍵酶的表達(dá)及表達(dá)量等有關(guān)。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標(biāo)記技術(shù)，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標(biāo)記技術(shù)，如DNA直接測(cè)序法、PCRRFLP法。采用中藥指紋圖譜的方式，并借助計(jì)算機(jī)和現(xiàn)代分析技術(shù)，可以將中藥的特性和有效成分采用圖譜的形式描繪出來(lái)，使每味中藥都擁有如人的指紋一樣的標(biāo)準(zhǔn)圖譜，則能將有效表明中藥的質(zhì)量，相當(dāng)于為中藥制品貼上了“化學(xué)條形碼”，從而使中藥有了自己獨(dú)有的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。2藥動(dòng)學(xué)：即藥物代謝動(dòng)力學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄的規(guī)律及影響因素，是研究藥物在機(jī)體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。6效能：是指藥物可產(chǎn)生的最大效應(yīng)，藥物已達(dá)最大效應(yīng)時(shí)，若再增加劑量，效應(yīng)不再增加。10成癮性：病人對(duì)麻醉藥品產(chǎn)生了心理、生理上的依賴性，一旦停藥后，出現(xiàn)嚴(yán)重得生理機(jī)能紊亂。16藥酶抑制劑：能抑制藥酶的活性，降低自身或其它藥物的代謝，使藥物的效應(yīng)增強(qiáng)，甚至引起毒性反應(yīng)。二 為什么過(guò)敏性休克首選腎上腺素？此外還有那些臨床應(yīng)用？答：休克時(shí)，因?yàn)樾呐K抑制和小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，循環(huán)血量降低，血壓下降；同時(shí)由于支氣管痙攣，可出現(xiàn)呼吸困難等癥狀；腎上腺素可激動(dòng)a受體，收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，減低通透性；同時(shí)激動(dòng)B受體，改善心功能；還能緩解支氣管痙攣和減少過(guò)敏介質(zhì)釋放。⑶抗驚厥、抗癲病：⑷中樞性肌松：作用機(jī)制：安定特異地與苯二氮卓（BDZ）受體結(jié)合后，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；還有增強(qiáng)GABA與GABAA受體相結(jié)合的能力臨床用途：1各種原因引起的焦慮癥2失眠3術(shù)前麻醉4驚厥和癲癇5各種肌肉緊張狀態(tài)。哌替啶的作用特點(diǎn)：答：1鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜作用時(shí)間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；2抑制呼吸作用似嗎啡，成癮性小于嗎啡；3無(wú)鎮(zhèn)咳，縮瞳作用；4無(wú)止瀉，致便秘的作用；5不延緩產(chǎn)程。B觀察中毒先兆和心電圖變化；C檢測(cè)血藥濃度，劑量個(gè)體化⑵治療：A一旦中毒應(yīng)立即停用強(qiáng)心苷和排鉀利尿藥等B快速型心率失常，除補(bǔ)鉀外，并可選用苯妥英鈉，利多卡因治療C緩慢型心律失常可用阿托品或異丙腎上腺素治療，D極嚴(yán)重者可靜脈注射地高辛抗體Fab片段，可有效地救治強(qiáng)心苷中毒。3赫氏反應(yīng)：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，咽痛，脅痛，心跳加快等。2腎臟損害：與劑量與病人的耐受性有關(guān)。臨床應(yīng)用：輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類高血壓 硝苯地平降壓機(jī)理：抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，選擇性松弛血管平滑肌使細(xì)胞內(nèi)處于適當(dāng)缺Ca2+狀態(tài) 臨床應(yīng)用：治療各型高血壓：以低腎素性高血壓療效好 ：與阻斷βR有關(guān)：⑴減少心輸出量，阻斷心臟β1受體 ⑵抑制腎素分泌，阻斷腎臟β1受體 ⑶降低外周交感神經(jīng)活性 ⑷中樞性降低 ⑸促進(jìn)具有擴(kuò)張血管作用的前列環(huán)素生長(zhǎng)。十一、簡(jiǎn)述磺胺類藥與AMP合用抗菌作用增強(qiáng)的依據(jù) 答：1磺胺類藥作用點(diǎn)是二氫葉酸合成酶，其作用機(jī)制為磺胺類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA極其相似，競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸合成酶，通過(guò)干擾細(xì)菌葉酸代謝而抑菌；2 AMP作用點(diǎn)是二氫葉酸還原酶，其作用機(jī)制是抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用；3 TMP與磺胺藥合用，可壞死細(xì)菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥生，且對(duì)磺胺藥已耐藥的菌株也有抑制作用。①誘發(fā)或加重感染：降低集體防御功能，又無(wú)抗菌作用，誘發(fā)心得感染或體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。⑵停藥反應(yīng)：①醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全：表現(xiàn)為乏力、低血壓、情緒消沉等如遇應(yīng)激情況，可產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)機(jī)能危象：如低血壓、昏迷、休克。十四、根據(jù)利尿藥的效應(yīng)力大小，可分為幾類？說(shuō)明每類的作用部位和機(jī)制 分類 代表藥 作用機(jī)制 高效呋喃苯胺酸 抑制髓柈升支粗段皮質(zhì)部,髓質(zhì)部Na+,Cl重吸收中效 氫氯噻嗪近曲小管近端Cl，Na+重吸收低效 螺內(nèi)酯抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管Na+,Cl交換十五、簡(jiǎn)述阿司匹林藥理作用，作用機(jī)制和臨床用途 答：⑴藥理作用：1解熱，鎮(zhèn)痛：有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用；2抗炎抗風(fēng)濕：作用較強(qiáng)；3抗血栓形成：小劑量。臨床應(yīng)用：治療精神病。十七、請(qǐng)比較毛果蕓香堿和阿托品對(duì)眼的作用和用途 答：⑴阿托品對(duì)眼的作用與用途： 作用：①散瞳：阻斷虹膜括約肌M受體②升高眼內(nèi)壓：散瞳使前房角變窄，阻礙房水回流。用途：①青光眼②虹膜睫狀體炎（與阿托品交替應(yīng)用）十八，嗎啡與阿司匹林在鎮(zhèn)痛作用、機(jī)制及不良反應(yīng)三個(gè)方面有何異同？ 藥物鎮(zhèn)痛機(jī)制不良反應(yīng)嗎啡 強(qiáng) 激動(dòng)阿片受體 一般反應(yīng)如惡心，嘔吐,呼吸困難等癥狀耐受性及依賴性，急性中毒 阿司匹林中等 抑制PC合成 胃腸道反應(yīng)如惡心，嘔吐、上腹不適等，凝血障礙，過(guò)敏反應(yīng)第五篇：新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)組成范文新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)組成一個(gè)新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目從開(kāi)始到成功結(jié)束需要各方面的分工合作。如果申辦者準(zhǔn)備進(jìn)行跨國(guó)合作臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的化，則操作臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的團(tuán)隊(duì)管理組織最好為三層結(jié)構(gòu)，由全球臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理經(jīng)理負(fù)責(zé)。當(dāng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在多國(guó)進(jìn)行時(shí)，所在各國(guó)的當(dāng)?shù)仨?xiàng)目經(jīng)理的設(shè)置十分必要。另一位醫(yī)生則專管不良反應(yīng)事件的報(bào)告和總結(jié)。他/她也負(fù)責(zé)指導(dǎo)數(shù)據(jù)計(jì)算機(jī)程序員設(shè)計(jì)滿足項(xiàng)目方案要求的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析程序。