【正文】 的規(guī)定?！彼鼪]有規(guī)定具體的項目。由此可見，尋找新藥的綜合篩選法與新藥評價的一般藥理研究在目的和內(nèi)容上是不同的。在明確了這兩者的關(guān)系之后，對它們之間在做法上的類似之處和所得結(jié)果的可以互為參照這方面，就可以合理地運用了。有關(guān)這個方法學(xué)問題將留待本節(jié)最后兩部分討論。通過一般藥理研究可以比較全面地普查一下藥物的主要作用部位、作用性質(zhì)和作用特點，這對長期毒性試驗的實驗設(shè)計是重要的參考。那么，怎樣才能明確這個新藥是屬于哪一個“．．．”呢？這就要通過一般藥理研究來明確。要在三個劑量內(nèi)達到高劑量組有部分動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡，而低劑量組應(yīng)略高于藥物對動物的有效量而不出現(xiàn)任何觀察指標的異常。此外，決定給藥途徑，用藥方法等也都少不了要參考一般藥理研究所得的結(jié)果。在一般毒性試驗中藥物對行為活動的影響也只能在動物自然狀態(tài)下作一些粗略的觀察，但用一般藥理手段，如小動物自發(fā)活動描記、轉(zhuǎn)籠、轉(zhuǎn)軸、爬坡、平衡木、抓力試驗、張力試驗、焦慮試驗等就可以作較精細的檢測。長期毒性試驗最常用的動物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。有些毒性作用雖然可以在上述大鼠和狗等常用動物中出現(xiàn)，但往往需要特殊的器械和設(shè)備，進行檢查需要有特殊的給藥方案和觀察時間，如檢查眼毒性、耳毒性等這些特殊項目的毒性試驗如果在長期毒性試驗中一起觀察，將互相干擾，難以全面滿足要求，倒不如單獨進行試驗可以較快地說明問題。對于一個陽性的毒性癥狀來說，了解這些作用是完全必要的?？梢圆捎貌煌瑢哟蔚哪Ｐ停杭纯梢杂谜w模型，也可以用離體的器官、細胞、亞細胞、分子水平上的模型。這樣，一般藥理研究所能動用的手段就遠比長期毒性試驗為多，因而所能得到的信息也就遠比長期毒性試驗為豐富。內(nèi)容非常豐富，可以參考。當然這種規(guī)范化只能是對最基本的要求規(guī)范化，而不可能要求不同類型新藥的一般藥理作用觀察項目都按同一的規(guī)范來做。本書總論中提到過一些實驗室綜合篩選方案。真正按藥物作用類別科學(xué)而系統(tǒng)地設(shè)計一套篩選分析方案，象無機分析化學(xué)那樣嚴密而高效的分析譜，還沒有見到。它仍然覆蓋不了諸如對呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、血凝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等各方面的作用，更不用說其他如抗腫瘤、抗微生物、抗寄生蟲、抗輻射、抗毒以及抗各種病理模型的作用了。而且所用方法也比較麻煩，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性測定用了大鼠離體肝臟灌流。當然這個問題是十分艱難的。作為新藥評價中一般藥理研究的規(guī)范化，比以上綜合篩選藥理過篩譜的規(guī)范化要好解決一些。３．呼吸系統(tǒng) 測試對呼吸頻率和深度的影響。我們不妨以這幾項要求的進一步具體化作為初步規(guī)范化的內(nèi)容。一個新藥臨床前一般藥理學(xué)評價到底要做多少工作？做哪些指標？這要因藥物類型和應(yīng)用目的而定。治療良性直立性低血壓病的藥物在臨床前實驗要觀察體位改變對系統(tǒng)血壓的反射性調(diào)節(jié)、心排出量和腦血流量的影響，還要觀察藥物的安定作用、抗抑郁作用以及對一般器官系統(tǒng)的作用。下面試以Zwagemmakers等1980年報道的Secoverine的藥理學(xué)為例，討論一下新藥一般藥理作用研究的設(shè)計。２．在體解痙作用（１）豚鼠回腸（２）大鼠回腸（３）狗回腸（４）狗結(jié)腸抗嗎啡致痙（５）大鼠子宮自發(fā)收縮（６）小鼠胃腸道活性碳推進（７）大鼠膀胱排空時間３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影響（１）在經(jīng)Ｋ＋去極化的豚鼠盲腸帶上對Ca2+收縮作用的影響。第一部分是主要藥效研究，用比較多的指標觀察Scoverine的抗毒蕈堿作用和解痙作用，并以藥物對去甲腎上腺素、5羥色胺、組受、氯化鋇等作用的影響作為對照，進一步肯定該藥的性質(zhì)是抗毒蕈堿作用。當然也不是沒有缺點的?？苟颈舛箟A致死基本上反映了中樞作用，但要全面反映該藥的中樞抗毒蕈堿作用無論如何是不充分的。作為報批的要求在多數(shù)國家是可以的了，但作為對一個新藥全面藥理作用的了解，也還嫌不夠。在指標分類上也有一些混亂，如把腦電圖的作用放在循環(huán)呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要藥效中，對腎上腺素系統(tǒng)的作用分列在兩個不同的部分，對胃粘膜的潰瘍作用作為急性毒性試驗。這是可取的。當然，對每一系統(tǒng)的作用開始時不必做得很深很細，首先是回答對該系統(tǒng)“有沒有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“為什么會有此作用”等。這是最基本的，必須保證的工作。所以，如何選好題目是新藥研究首先要考慮的問題。同時，在有好題目的前提下，新藥各方面的研究也是成功的重要因素。嚴格地說，除中藥之外，我國目前生產(chǎn)的藥品中很少有擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥品，且產(chǎn)品趨同嚴重，一種仿制藥可能有幾十家企業(yè)同時生產(chǎn)，加劇了市場混亂、資金不足和創(chuàng)新性低的惡性循環(huán)。內(nèi)容新藥的來源包括：天然產(chǎn)物、半合成化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)。但是，新藥的生產(chǎn)過程所選的題目，要符合社會需要性，科學(xué)性，可行性，創(chuàng)新性以及效益性等這幾個原則，這些是關(guān)系到一個新藥品能不能被社會接受的關(guān)鍵因素，比如說選題的需要性主要表現(xiàn)在藥物用于治療疾病中多發(fā)的，常見的，市場容量大的，例如抗腫瘤藥等等。在新藥的選題做好了之后，還有做好充足的臨床前的研究。要求設(shè)計科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝。、干燥工藝研究。三效：高效、速效、長效。藥物的安全性：中藥注射液。評價指標：投料量、半成品率、成品率是衡量中試研究可行性、穩(wěn)定性的指標。：用量少生理活性顯著、穩(wěn)定性差。新藥研究中的分析方法要做到以下幾點：專屬性：指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在的條件下，采用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質(zhì)的特性（鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測定），線性：指在設(shè)計的測定范圍內(nèi)、檢測結(jié)果與供試品中被分析無的濃度（量）直接呈線性關(guān)系（5個濃度）。新藥研發(fā)的數(shù)量和質(zhì)量將關(guān)系到我國醫(yī)療衛(wèi)生水平的高低。所以，在未來的中國，新藥的生產(chǎn)研發(fā)將會是一個很熱門很重要的話題。在此主要介紹現(xiàn)代中藥相關(guān)問題。其次應(yīng)該要重視瀕危藥材的人工繁育技術(shù)，重視規(guī)范化種植，對道地藥材的生產(chǎn)區(qū)域要進行合理化分布等。就療效確切的單一天然活性成分而言，能夠通過工業(yè)化生產(chǎn)獲得天然結(jié)構(gòu)復(fù)雜的單一產(chǎn)物是人們追求的目標，但天然化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常有多個不對稱碳原子，合成難度較大或合成條件苛刻；而生物技術(shù)、高通量篩選、天然藥物組合化學(xué)庫、功能蛋白晶體，親和色譜等新技術(shù)為這類成分的獲得提供了新的途徑。中藥制劑的現(xiàn)代化是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。以固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)、乳化技術(shù)、緩釋及控釋技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)等為代表的現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的發(fā)展為解決這一問題提供了現(xiàn)實可能性。其二中藥材的有效物質(zhì)是次生代謝產(chǎn)物，其積累主要與其合成關(guān)鍵酶的表達及表達量等有關(guān)。在中藥的分子鑒別研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子標記技術(shù)，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子雜交的DNA分子標記技術(shù)，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子標記技術(shù)，如DNA直接測序法、PCRRFLP法。采用中藥指紋圖譜的方式，并借助計算機和現(xiàn)代分析技術(shù)，可以將中藥的特性和有效成分采用圖譜的形式描繪出來，使每味中藥都擁有如人的指紋一樣的標準圖譜，則能將有效表明中藥的質(zhì)量，相當于為中藥制品貼上了“化學(xué)條形碼”，從而使中藥有了自己獨有的質(zhì)量控制標準。2藥動學(xué)：即藥物代謝動力學(xué)，主要研究機體對藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄的規(guī)律及影響因素，是研究藥物在機體內(nèi)變化規(guī)律的一門科學(xué)。6效能：是指藥物可產(chǎn)生的最大效應(yīng)，藥物已達最大效應(yīng)時，若再增加劑量，效應(yīng)不再增加。10成癮性：病人對麻醉藥品產(chǎn)生了心理、生理上的依賴性，一旦停藥后，出現(xiàn)嚴重得生理機能紊亂。16藥酶抑制劑：能抑制藥酶的活性，降低自身或其它藥物的代謝，使藥物的效應(yīng)增強，甚至引起毒性反應(yīng)。二 為什么過敏性休克首選腎上腺素？此外還有那些臨床應(yīng)用？答：休克時，因為心臟抑制和小血管擴張，毛細血管通透性增加，循環(huán)血量降低，血壓下降；同時由于支氣管痙攣，可出現(xiàn)呼吸困難等癥狀；腎上腺素可激動a受體，收縮小動脈和毛細血管，減低通透性；同時激動B受體，改善心功能；還能緩解支氣管痙攣和減少過敏介質(zhì)釋放。⑶抗驚厥、抗癲?。孩戎袠行约∷桑鹤饔脵C制：安定特異地與苯二氮卓（BDZ）受體結(jié)合后，增強GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；還有增強GABA與GABAA受體相結(jié)合的能力臨床用途：1各種原因引起的焦慮癥2失眠3術(shù)前麻醉4驚厥和癲癇5各種肌肉緊張狀態(tài)。哌替啶的作用特點：答：1鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜作用時間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10；2抑制呼吸作用似嗎啡，成癮性小于嗎啡；3無鎮(zhèn)咳，縮瞳作用；4無止瀉，致便秘的作用；5不延緩產(chǎn)程。B觀察中毒先兆和心電圖變化；C檢測血藥濃度，劑量個體化⑵治療：A一旦中毒應(yīng)立即停用強心苷和排鉀利尿藥等B快速型心率失常，除補鉀外，并可選用苯妥英鈉，利多卡因治療C緩慢型心律失?？捎冒⑼衅坊虍惐I上腺素治療，D極嚴重者可靜脈注射地高辛抗體Fab片段，可有效地救治強心苷中毒。3赫氏反應(yīng)：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，咽痛，脅痛，心跳加快等。2腎臟損害：與劑量與病人的耐受性有關(guān)。臨床應(yīng)用：輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類高血壓 硝苯地平降壓機理：抑制細胞外Ca2+的內(nèi)流，選擇性松弛血管平滑肌使細胞內(nèi)處于適當缺Ca2+狀態(tài) 臨床應(yīng)用：治療各型高血壓：以低腎素性高血壓療效好 ：與阻斷βR有關(guān)：⑴減少心輸出量，阻斷心臟β1受體 ⑵抑制腎素分泌，阻斷腎臟β1受體 ⑶降低外周交感神經(jīng)活性 ⑷中樞性降低 ⑸促進具有擴張血管作用的前列環(huán)素生長。十一、簡述磺胺類藥與AMP合用抗菌作用增強的依據(jù) 答：1磺胺類藥作用點是二氫葉酸合成酶，其作用機制為磺胺類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA極其相似，競爭性抑制二氫葉酸合成酶，通過干擾細菌葉酸代謝而抑菌；2 AMP作用點是二氫葉酸還原酶，其作用機制是抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用；3 TMP與磺胺藥合用，可壞死細菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥生，且對磺胺藥已耐藥的菌株也有抑制作用。①誘發(fā)或加重感染：降低集體防御功能，又無抗菌作用，誘發(fā)心得感染或體內(nèi)潛在病灶擴散。⑵停藥反應(yīng)：①醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)機能不全：表現(xiàn)為乏力、低血壓、情緒消沉等如遇應(yīng)激情況，可產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)機能危象：如低血壓、昏迷、休克。十四、根據(jù)利尿藥的效應(yīng)力大小，可分為幾類？說明每類的作用部位和機制 分類 代表藥 作用機制 高效呋喃苯胺酸 抑制髓柈升支粗段皮質(zhì)部,髓質(zhì)部Na+,Cl重吸收中效 氫氯噻嗪近曲小管近端Cl，Na+重吸收低效 螺內(nèi)酯抑制遠曲小管、集合管Na+,Cl交換十五、簡述阿司匹林藥理作用，作用機制和臨床用途 答：⑴藥理作用：1解熱，鎮(zhèn)痛：有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用；2抗炎抗風(fēng)濕：作用較強；3抗血栓形成：小劑量。臨床應(yīng)用：治療精神病。十七、請比較毛果蕓香堿和阿托品對眼的作用和用途 答：⑴阿托品對眼的作用與用途： 作用：①散瞳：阻斷虹膜括約肌M受體②升高眼內(nèi)壓：散瞳使前房角變窄，阻礙房水回流。用途：①青光眼②虹膜睫狀體炎（與阿托品交替應(yīng)用）十八，嗎啡與阿司匹林在鎮(zhèn)痛作用、機制及不良反應(yīng)三個方面有何異同？ 藥物鎮(zhèn)痛機制不良反應(yīng)嗎啡 強 激動阿片受體 一般反應(yīng)如惡心，嘔吐,呼吸困難等癥狀耐受性及依賴性，急性中毒 阿司匹林中等 抑制PC合成 胃腸道反應(yīng)如惡心，嘔吐、上腹不適等，凝血障礙，過敏反應(yīng)第五篇：新藥臨床試驗項目研究團隊組成范文新藥臨床試驗項目研究團隊組成一個新藥臨床試驗項目從開始到成功結(jié)束需要各方面的分工合作。如果申辦者準備進行跨國合作臨床試驗項目的化，則操作臨床試驗項目的團隊管理組織最好為三層結(jié)構(gòu)，由全球臨床試驗項目管理經(jīng)理負責(zé)。當臨床試驗項目在多國進行時，所在各國的當?shù)仨椖拷?jīng)理的設(shè)置十分必要。另一位醫(yī)生則專管不良反應(yīng)事件的報告和總結(jié)。他/她也負責(zé)指導(dǎo)數(shù)據(jù)計算機程序員設(shè)計滿足項目方案要求的統(tǒng)計學(xué)分析程序。